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    阿托伐他汀對(duì)局灶性腦缺血大鼠神經(jīng)保護(hù)作用的研究

    2014-12-10 04:11:20夏冬劍
    關(guān)鍵詞:灶性勻漿腦缺血

    夏冬劍

    缺血性腦損傷是多種因素、多種機(jī)制共同參與的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程,興奮性氨基酸毒性、鈣超載、自由基反應(yīng)、炎癥和細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致缺血性腦損傷的重要環(huán)節(jié)[1]。腦缺血時(shí),細(xì)胞內(nèi)ATP 合成急劇下降,Na+-K+-ATP 酶障礙,細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,氧自由基損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),生成大量脂質(zhì)過氧化物,最終產(chǎn)物是丙二醛(MDA),MDA 增加常??梢苑从硻C(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度[2]。腦缺血時(shí)體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除自由基的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)遭到破壞,使得自由基特別是氧自由基MDA 積聚蓄積,可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮、潰變、死亡,產(chǎn)生興奮性毒性,造成廣泛的腦組織病理性損害[3]。本研究從氧自由基的角度來探討阿托伐他汀對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)作用及機(jī)制,為臨床尋找新的腦保護(hù)藥物提供一條途徑。

    1.材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 選用健康SD 大鼠36 只,雌雄各半,體重180~240g(遼寧醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)。許可證號(hào):SCXK(遼)200320007。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級(jí)別:普通級(jí)。

    1.2 實(shí)驗(yàn)藥品和試劑 阿托伐他汀:輝瑞制藥有限公司,規(guī)格20mg;SOD 和MDA 試劑盒:南京建成生物工程研究所提供。

    1.3 實(shí)驗(yàn)分組 36 只大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、單純?nèi)毖M、阿托伐他汀預(yù)處理組,每組12 只大鼠。阿托伐他汀預(yù)處理組于術(shù)前灌胃阿托伐他汀,6mg/(kg·d),共15 天,假手術(shù)組和單純?nèi)毖M分別予以等量生理鹽水,療程和給藥方法相同。制備大鼠局灶性腦缺血模型,每組12 只大鼠于缺血后24 小時(shí)進(jìn)行取材。

    1.4 SD 大鼠局灶性腦缺血模型(MCAO)的制備 大鼠局灶性腦缺血模型[4](middle cerbral artery occlusion,MCAO)手術(shù)前12 小時(shí)禁食不禁水。選用標(biāo)準(zhǔn)大鼠麻醉劑量,以10%水合氯醛3ml/kg,經(jīng)腹腔麻醉,仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上,頸部正中切開皮膚及淺筋膜,鈍性分離胸鎖乳突肌與胸骨舌骨肌,暴露左側(cè)頸總動(dòng)脈(CCA)和迷走神經(jīng),頸外動(dòng)脈(ECA),頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA),ICA 的顱外分支——翼腭動(dòng)脈,在近心端結(jié)扎CCA,在頸總動(dòng)脈分叉處結(jié)扎ECA,結(jié)扎翼腭動(dòng)脈。將ICA 遠(yuǎn)心端用動(dòng)脈夾夾閉,距頸總動(dòng)脈分叉處近心端0.5cm 處將頸總動(dòng)脈剪一小口,插入備好的碳素魚線,去除動(dòng)脈夾,沿著ICA 輕輕向前推進(jìn),注意不要誤入翼腭動(dòng)脈,當(dāng)?shù)竭_(dá)指定長(zhǎng)度(18mm 左右)時(shí)結(jié)扎ICA 并固定魚線。假手術(shù)組動(dòng)物,除手術(shù)過程中不插入線栓以外,其他過程相同。以青霉素局部消毒后縫合皮膚。術(shù)后保持環(huán)境溫度在25~30℃左右。尤其要注意動(dòng)物頭部的保溫。模型成功的標(biāo)志是大鼠即刻出現(xiàn)右側(cè)Horner 征。

    1.5 化學(xué)比色法測(cè)定腦組織勻漿中MDA 含量 MCAO術(shù)后,在固定時(shí)間點(diǎn)分別將大鼠各以10%水合氯醛經(jīng)灌胃深度麻醉后置于解剖臺(tái)上,斷頭,冰盤上經(jīng)枕骨大孔開顱取出腦組織,用冷生理鹽水沖洗除去血液,濾紙拭干,切取左側(cè)大腦頂葉皮質(zhì)約100mg,經(jīng)電子天平稱重后放入勻漿器中,按W/V=1/9 的比例加入預(yù)冷的生理鹽水冰浴下勻漿,制備10%的腦組織勻漿,3500r/min 低溫離心,15 分鐘,取上清液,冰箱-20℃保存?zhèn)溆?,?yán)格按MDA 試劑盒(硫代巴比妥法)檢測(cè)腦組織MDA 含量。

    2.結(jié)果

    阿托伐他汀對(duì)局灶性腦缺血大鼠腦組織勻漿MDA 含量的影響:與假手術(shù)組相比,單純?nèi)毖M大鼠腦組織勻漿MDA含量升高(P <0.05);與單純?nèi)毖M相比,阿托伐他汀大鼠腦組織勻漿MDA 含量降低(P <0.05)。結(jié)果見表1。

    表1 阿托伐他汀對(duì)局灶性腦缺血大鼠缺血側(cè)腦組織勻漿MDA 含量的影響(nmol/mgprot,x,n=6)

    3.討論

    細(xì)胞內(nèi)的鈣超載和氧自由基損傷在缺血性腦損傷發(fā)病機(jī)理中占有重要地位[5]。在腦缺血時(shí),細(xì)胞膜去極化,激活電壓依賴性的鈣通道(VDCCs),大量Ca2+內(nèi)流,胞漿Ca2+濃度異常升高,細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載通過三個(gè)方面引起自由基的大量產(chǎn)生,即磷脂酶途徑[6]、黃嘌呤氧化酶途徑[7]和一氧化氮合酶途徑[8],使血清自由基產(chǎn)物MDA 含量增加[9]。

    本研究觀察了阿托伐他汀對(duì)局灶性腦缺血24 小時(shí)大鼠腦組織MDA 含量的影響。結(jié)果顯示:與假手術(shù)組比較,單純?nèi)毖M大鼠腦組織MDA 含量升高(P <0.05),與單純?nèi)毖M相比,阿托伐他汀各組大鼠腦組織勻漿MDA 含量降低(P <0.05)。表明阿托伐他汀能改善神經(jīng)缺損癥狀,對(duì)腦缺血大鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用,其機(jī)制可能與降低大鼠腦組織MDA 含量,減輕腦缺血時(shí)氧自由基的毒性有關(guān)。

    本實(shí)驗(yàn)從阿托伐他汀通過降低氧自由基損傷的角度研究阿托伐他汀的神經(jīng)保護(hù)作用,為臨床應(yīng)用阿托伐他汀提供了新的理論依據(jù)。

    1 Zador Z,Benyo Z,Lacza Z,et al.Neuroprotection in brain ischemiadoubts and hopes[J].Ideggyogy Sz,2012,57(3 -4):81 -93.

    2 Fagan S C,Hess D C,Machado L S,et al.Tactics for vascular protection after acute ischemic stroke[J].Pharmacotherapy,2013,25 (3):387 -395.

    3 張敬偉.NO,SOD 與缺血性腦血管病的關(guān)系[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2010,5(5):9001.

    4 陳佳俊,石巖殊,韓雪梅,等.線拴法大鼠局灶性腦缺血模型(PMCAO)的實(shí)驗(yàn)研究[J].吉林醫(yī)學(xué),2004,25(10):16 -17.

    5 Longa EZ,Weinstein PR,Carlson S,et al.Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats[J].Stroke,1989,20(1):84 -91.

    6 Sevanian A,Muakkassah-Kelly SF,Montestruque S.The influence of phospholipase A2 and glutathione peroxidase on the elimination of membrane lipid peroxides[J].Arch Biochem Biophys,2012,223:441 -452.

    7 McCord JM,Roy RS,Schaffer SW.Free radicals and myocardial ischemia.The role of xanthine oxidase[J].Adv Myocardiol,2011,5:183 -189.

    8 Dawson TM,Dawson VL,Snyder SH.A novel neuronal messenger molecule in brain:the free radical,nitric oxide[J].Ann Neurol,2012,32:297 -311.

    9 Robert HJr.Amyotrophic lateral sclerosis-A new role for old drugs.N Engl[J].Med,2013,352(13):1376.

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