白芍總苷聯(lián)合左西替利嗪及他克莫司軟膏治療嚴重面部激素依賴性皮炎的療效和安全性評價

毛紅群 欒超 宗文凱 姚煦 劉毅 林麟 崔盤根 陳敏

白芍總苷聯(lián)合左西替利嗪及他克莫司軟膏治療嚴重面部激素依賴性皮炎的療效和安全性評價

毛紅群 欒超 宗文凱 姚煦 劉毅 林麟 崔盤根 陳敏

目的評估白芍總苷聯(lián)合左西替利嗪及他克莫司軟膏治療嚴重面部糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)依賴性皮炎的療效和安全性。方法共入組98例嚴重面部激素依賴性皮炎患者,其中63例(試驗組)口服白芍總苷膠囊聯(lián)合左西替利嗪并外用他克莫司軟膏治療,35例(對照組)單純口服左西替利嗪及外用他克莫司軟膏治療。治療后第2和4周、停藥后2周隨訪觀察患者面部癥狀及體征,并進行評分,計算有效率。結(jié)果臨床隨訪過程中脫落8例,其中試驗組脫落3例,對照組脫落5例,最后完成治療患者共90例。治療2周后試驗組和對照組的有效率分別為50.0%(30/60)和16.7%(5/30),兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);治療4周后試驗組和對照組的有效率分別為93.3%(56/60)和60.0%(18/30),兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。停藥2周后,所有試驗組患者癥狀總積分持續(xù)下降,對照組中53.3%(16/30)患者癥狀總積分持續(xù)下降,26.7%(8/30)患者癥狀總積分不變,20.0%(6/30)患者癥狀總積分較停藥時上升。兩組均無嚴重不良反應。結(jié)論白芍總苷膠囊可以提高左西替利嗪及他克莫司軟膏治療面部嚴重激素依賴性皮炎的療效。

皮炎,糖皮質(zhì)激素依賴性;白芍;治療結(jié)果

糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)依賴性皮炎是由于長期反復外用激素抑制表皮細胞的增殖與分化,導致角質(zhì)層細胞的減少及功能異常,誘發(fā)一連串的炎癥反應[1],以面部較常見,輕者表現(xiàn)為紅斑鱗屑,嚴重者伴有炎性丘疹、膿皰、滲出。該病易反復發(fā)作,影響患者的生活質(zhì)量。為減少對激素的依賴及不良反應,治療上主張用非激素類藥進行替代治療[2]。我們觀察白芍總苷膠囊聯(lián)合左西替利嗪及外用他克莫司軟膏治療嚴重激素依賴性皮炎的療效和安全性。

一、對象和方法

1.病例選擇:98例患者來自2013年10月至2014年1月中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院門診就診者,入選患者臨床診斷為重度激素依賴性皮炎,需符合以下標準[3]:①激素外用時間≥1個月;②皮損對激素的依賴:停用激素后2～10 d原有疾病或皮損復發(fā)或加重;③主觀癥狀:灼熱、瘙癢、疼痛、干燥、脫屑和緊張感;④皮膚損害:微血管擴張、紅斑、水腫、丘疹和膿皰;⑤臨床癥狀評分總積分≥7分且伴有丘疹或膿皰的重度患者;⑥自愿參加并簽署知情同意書者。排除標準:①對觀察藥物及其賦形劑過敏者;②患有脂溢性皮炎、蠕形螨病、痤瘡等影響療效評價者;③入組前血尿常規(guī)和肝腎功能檢查異常者;④已系統(tǒng)使用過激素、免疫抑制劑或抗生素,停藥不足1個月者;⑤曾外用過激素、非甾體類抗炎藥,停藥不足1周者。本研究通過中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,每位患者均簽署知情同意書。按以上入選標準入組患者98例,分為兩組,其中試驗組63例,男7例,女56例,年齡20～56歲,平均年齡(34.04±8.97)歲;病程1～40個月,平均(11.32±10.02)個月;治療前嚴重程度評分7～12分,平均(9.96±1.60)分,其中紅斑鱗屑嚴重程度評分3～4分,平均(3.53±0.50)分,丘疹和膿皰嚴重程度評分2～4分,平均(3.18±0.71)分。對照組35例,男5例,女30例,年齡20～46歲,平均年齡(33.34±8.32)歲;病程3～24個月,平均(11.56±5.70)個月;治療前嚴重程度評分7～12分,平均(10.10±1.65)分,其中紅斑鱗屑嚴重程度評分3～4分,平均(3.47±0.51)分,丘疹膿皰嚴重程度評分2～4分,平均(3.03±0.81)分。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、病程及病情嚴重程度上差異無統(tǒng)計學意義(均P＞0.05)。

2.治療方案:試驗組口服白芍總苷膠囊(商品名帕夫林,寧波立華制藥有限公司生產(chǎn))0.6 g每日3次,左西替利嗪片(商品名優(yōu)澤,UCB瑞士生產(chǎn)商)5 mg每日1次,外用0.03%他克莫司軟膏[商品名普特彼,安斯泰來制藥(中國)有限公司分裝]每日2次;對照組口服左西替利嗪片并外用0.03%他克莫司軟膏,用法同上。兩組均連續(xù)治療4周。

3.研究方法與療效判定:于用藥后2周、4周和停藥后2周隨訪,醫(yī)生根據(jù)患者癥狀及體征進行評分,計算療效指數(shù),記錄藥物不良反應和復發(fā)情況。按以下標準進行癥狀評分[2]:自覺癥狀:灼熱、瘙癢、疼痛、干皺感、緊張感,分別按無、輕、中、重、嚴重計為0～4分;客觀癥狀中紅斑、鱗屑分別按無、輕、中、重、嚴重計為0～4分;丘疹、膿皰的計數(shù)按無、＜10、10～20、21～40、＞40個分別計為0～4分。療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%,療效指數(shù)≥90%為痊愈;60%～89%為顯效;20%～59%為好轉(zhuǎn);＜20%為無效。有效率為痊愈率和顯效率之和。紅斑、鱗屑或丘疹、膿皰的癥狀改善率=(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分)/治療前癥狀積分×100%,癥狀改善率≥90%為痊愈,60%～89%為顯效,20%～59%為好轉(zhuǎn),＜20%為無效。

4.統(tǒng)計學方法:采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件,組間比較采用Ridit分析,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

二、結(jié)果

臨床隨訪過程中脫落8例,其中試驗組脫落3例,對照組脫落5例,最后完成患者90例,其中實驗組60例,對照組30例。

表1 兩組嚴重面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎患者總體療效比較[例(%)]

1.療效:兩組總體療效比較見表1。治療后2周和4周,試驗組有效率分別為50%(30/60)和93.3%(56/60),明顯高于對照組的16.7%(5/30)和60%(18/30),組間總體療效差異有統(tǒng)計學意義(u值分別為3.36、4.17,均P＜0.01)。治療后4周對紅斑鱗屑皮疹和丘疹膿皰皮疹的癥狀評分見表2。試驗組紅斑鱗屑治療有效率為92.8%(26/28),對照組有效率為80.0%(12/15),兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);試驗組丘疹膿皰治療有效率為93.8%(30/32),明顯高于對照組40.0%(6/15),組間療效差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

表2 嚴重面部糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎紅斑鱗屑和丘疹膿皰治療4周后癥狀評分及改善情況比較

停藥2周后,對患者臨床復診或電話隨訪,所有試驗組患者癥狀總積分持續(xù)下降,對照組中16例患者(4例電話隨訪)癥狀總積分持續(xù)下降,8例患者(2例電話隨訪)癥狀總積分不變,6例患者癥狀總積分較停藥時上升,其中2例上升＞30%。

2.不良反應:兩組患者均無嚴重不良反應。試驗組有2例患者出現(xiàn)便軟及大便次數(shù)增多,停藥后癥狀消失。治療后復查血尿常規(guī)和肝腎功能均正常。

三、討論

外用他克莫司軟膏治療面部激素依賴性皮炎有效,他克莫司有選擇性的抗炎作用,可促進皮膚膠原合成和皮膚屏障修復,從而在一定程度上改善因長期外用激素所致的皮膚屏障破壞[4-5]。郝飛等[2]研究表明,他克莫司軟膏對紅斑脫屑有較好的效果,而對炎性丘疹和膿皰的療效并不滿意。第二代抗組胺藥大部分具有抗炎作用,但對于嚴重面部激素依賴性皮炎患者療效并不理想,還需聯(lián)合免疫抑制劑治療,但這類藥因為不良反應較大在臨床應用上受到限制。本研究在口服左西替利嗪和外用他克莫司軟膏治療的基礎上加用白芍總苷口服治療,炎性丘疹和膿皰迅速消退,其機制目前還不清楚。

白芍總苷的主要成分為芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷和苯甲酰芍藥苷5種單體[6],能影響角質(zhì)形成細胞的增殖和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和IL-23的表達和分泌[7]?，F(xiàn)代藥理學研究顯示,它具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗應激和免疫調(diào)節(jié)作用[8-9]。研究表明,白芍總苷可通過影響Toll樣受體(TLR)介導的信號途徑抑制樹突細胞的成熟,從而抑制抗原呈遞功能,通過干預抗原與TLR4/TLR5的作用,阻斷髓樣分化因子(MyD88)/腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF6)/核因子κB信號途徑抑制樹突細胞功能成熟,導致MHCⅡ和共刺激分子(CD80、CD86)的表達減少,從而抑制Th1和Th17細胞的活性[10-11]。白芍總苷還可通過NF-κB和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導的趨化因子產(chǎn)生和白細胞遷移從而發(fā)揮抗炎作用[12]。此外白芍總苷還可抑制血管內(nèi)皮細胞因子介導的血管增生[13]。

本研究結(jié)果提示,白芍總苷聯(lián)合左西替利嗪及他克莫司軟膏對表現(xiàn)為炎性丘疹和膿皰皮疹的嚴重面部激素依賴性皮炎療效較好,且不良反應小,可作為替代激素的一種選擇。

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2014-01-22)

(本文編輯:尚淑賢)

Assessment of the efficacy and safety of total glucosides of paeony combined with levocetirizine and tacrolimus ointment for the treatment of severe facial corticosteroid-dependent dermatitis

Mao Hongqun*，Luan Chao，Zong Wenkai，Yao Xu，Liu Yi，Lin Lin，Cui Pangen，Chen Min.*Department of Dermatology，F(xiàn)uyang Hospital of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uyang 311400，Zhejiang，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of total glucosides of paeony combined with levocetirizine and tacrolimus ointment for the treatment of severe facial corticosteroid-dependent dermatitis.MethodsNinety-eight patients with severe facial corticosteroid-dependent dermatitis were enrolled in this study，and assigned into the test group(n=63)and control group(n=35).The test group were treated with oral total glucosides of paeony capsules and levocetirizine as well as topical 0.03%tacrolimus ointment，and the control group with oral levocetirizine and topical 0.03%tacrolimus ointment only.The facial symptoms and signs of patients were observed and scored at week 2 and 4 after starting treatment as well as at week 2 after drug withdrawal.The response rate in these patients was calculated.ResultsTotally，8 patients(3 in the test group and 5 in the control group)were lost to follow up，and the remaining 90 patients completed the treatment finally.The response rate in the test group was significantly higher than that in the control group at week 2(50.0%(30/60)vs.16.7%(5/30)，P＜0.05)and 4(93.3%(56/60)vs.60.0%(18/30)，P＜0.05)after starting treatment.During the 2 weeks after drug withdrawal，total symptom scores continuously decreased in all the patients in the test group and in 53.3%(16/30)of the patients in the control group，maintained unchanged in 26.7%(8/30)and increased in 20.0%(6/30)of the patients in the control group.No severe adverse reactions were observed in either of the two groups during the study period.ConclusionTotal glucosides of paeony capsules can improve the efficacy of levocetirizine and topical tacrolimus ointment for the treatment of severe facial corticosteroid-dependent dermatitis.

Dermatitis，corticosteroid-dependent;RADIX PAEONIAE ALBA;Treatment outcome

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.12.017

衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項經(jīng)費(201002016)

311400浙江省富陽市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科(毛紅群);中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病醫(yī)院(欒超、宗文凱、姚煦、劉毅、林麟、崔盤根、陳敏)

陳敏,Email:drchenmin@126.com< class="emphasis_italic">Corresponding author:Chen Min，Email:drchenmin@126.com

Chen Min，Email:drchenmin@126.com