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    田薊苷微乳在大鼠小腸吸收特性的研究

    2014-12-07 03:43:22邢建國(guó)王立萍陳衛(wèi)軍王新春
    關(guān)鍵詞:青蘭腸段微乳

    李 偉,袁 勇,邢建國(guó),王立萍,陳衛(wèi)軍,王新春,

    (1.石河子大學(xué)藥學(xué)院,新疆石河子 832002;2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,新疆石河子 832008;3.新疆自治區(qū)藥物研究所,新疆 烏魯木齊 830004)

    香青蘭(Dracocephalum moldevicaL.)為唇形科青蘭屬植物,具有治療高血壓、高血脂、心絞痛和冠心病作用,田薊苷(Tilianin)是其主要活性成分[1-2]。因其水溶性差,口服給藥吸收不理想[3]。為增加田薊苷溶解度,課題組前期進(jìn)行了微乳制備工藝的研究[4]。在此基礎(chǔ)上,依據(jù)大鼠與人小腸生理狀況相似的特點(diǎn)[5],采用大鼠在體單向灌流模型和外翻腸囊模型考察田薊苷腸灌流液、田薊苷微乳在大鼠各腸段吸收行為及其在小腸的吸收機(jī)制,探討微乳載體對(duì)田薊苷口服吸收的影響,為田薊苷新型給藥系統(tǒng)的口服制劑的設(shè)計(jì)提供科學(xué)依據(jù)。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器 Agilent-1100高效液相色譜儀(安捷倫公司);T01-100蠕動(dòng)泵驅(qū)動(dòng)器(保定蘭格恒流泵有限公司);TG16B型臺(tái)式高速離心機(jī)(長(zhǎng)沙凱達(dá)科學(xué)儀器有限公司);AR-1140電子分析天平(奧豪斯國(guó)際貿(mào)易有限公司)。

    1.2 試劑與試藥 田薊苷對(duì)照品、單體(純度>98%、90%,自制);聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH-40,BASF公司);油酸(OA,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所);無(wú)水乙醇(天津永晟精細(xì)化工有限公司);乙腈(色譜純,SK Chemicals公司);烏拉坦(上海行知化工廠);PBS(pH 6.8);其他試劑為分析純。1.3 動(dòng)物 SD大鼠(♀♂各半),180~220 g,清潔 Ⅱ 級(jí),購(gòu)自新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。合格證號(hào):新醫(yī)動(dòng)字第2003-0001號(hào)。

    2 方法

    2.1 HPLC測(cè)定田薊苷含量

    2.1.1 色譜條件 色譜柱:Symmetry C18(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動(dòng)相:乙腈 - 水(35 ∶65),流速:1.0 ml·min-1;柱溫:25℃;PDA檢測(cè)器,檢測(cè)波長(zhǎng):325 nm;進(jìn)樣量:20 μl。

    2.1.2 供試液配制 田薊苷儲(chǔ)備液:精密稱定田薊苷對(duì)照品,1∶1乙腈-水溶解。田薊苷腸灌流液:大鼠在體腸灌流液加田薊苷儲(chǔ)備液,超聲搖勻。田薊苷微乳:處方量 OA、RH 40、乙醇和水,攪勻;加入田薊苷單體,攪拌至溶散。

    2.1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線 制備 5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0 mg·L-1標(biāo)準(zhǔn)溶液。以質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo),線性回歸得方程=2.874X-1.338,r=0.9994,線性關(guān)系良好。

    2.2 大鼠小腸對(duì)田薊苷微乳的吸收

    2.2.1 大鼠在體單向灌流模型 參照文獻(xiàn)制備模型[6],SD大鼠禁食12 h(自由飲水),腹腔注射烏拉坦麻醉,開(kāi)腹結(jié)扎膽管,分離十二指腸、空腸、回腸及結(jié)腸。取10 cm結(jié)扎,沖洗內(nèi)容物,插管結(jié)扎,保濕。0.5 ml·min-1將 37℃ 田薊苷腸灌流液、微乳泵入腸段充滿藥液,30 min調(diào)至0.25 ml·min-1,記時(shí)。每15 min更換下一個(gè)供試液和收集液小瓶,于記時(shí)后 45、60、75、90、105 min取樣。剪下腸段測(cè)量長(zhǎng)度和內(nèi)徑。樣品加10倍乙腈,超聲10 min,10 000r·min-1離心10 min,按 HPLC 2.1.1取上清液測(cè)定,考察各腸段吸收,重量分析法校正,計(jì)算各腸段Ka和 Papp。

    2.2.2 大鼠外翻腸囊模型 按照文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行外翻腸囊實(shí)驗(yàn)[7]于15、45、75 min 量取腸外田薊苷腸灌流液、微乳。樣品處理同上。計(jì)算田薊苷吸收量、吸收百分率和Ke。

    3 結(jié)果

    3.1 大鼠小腸各腸吸收考察段 田薊苷、微乳在整個(gè)腸道均有吸收;微乳Ka、Papp:回腸 >十二指腸 >空腸 >結(jié)腸,與田薊苷實(shí)驗(yàn)趨勢(shì)一致,且均高于田薊苷;經(jīng) SPSS統(tǒng)計(jì)分析:回腸與結(jié)腸存在顯著性差異(P<0.05),與田薊苷相比差異存在顯著性(P<0.01),見(jiàn) Tab 1。

    3.2 不同濃度藥物吸收考察 7.0~28.0mg·L-1對(duì)Ka和Papp無(wú)明顯影響(P>0.05),不受質(zhì)量濃度影響,滿足 Fick's擴(kuò)散定律,均為被動(dòng)擴(kuò)散,Tab 2。

    Tab 1 Kaand Pappof tilianin,tilianin ME at various intestine segments in rats(±s,n=6)

    Tab 1 Kaand Pappof tilianin,tilianin ME at various intestine segments in rats(±s,n=6)

    Intestine Tilianin Ka×10-2/min Papp×10-2/Papp×10-2/cm·min -1 Tilianin ME Ka×10-2/min cm·min -1 Duodenum 2.0948 ±0.12490.2333 ±0.0263 9.3003 ±0.5516 1.3590 ±0.1429 Jejunum 1.9061 ±0.1539 0.2111±0.0159 9.2928 ±0.5201 1.3651 ±0.0768 Ileum 2.1479 ±0.2197 0.2396±0.0398 11.4079 ±0.5425 1.6581 ±0.0750 Colon 1.8416 ±0.08410.2036±0.0114 5.7410 ±0.4520 1.1340 ±0.0485

    Tab 2 Kaand Pappof tilianin,tilianin ME with various consistence at ileum in rats(±s,n=6)

    Tab 2 Kaand Pappof tilianin,tilianin ME with various consistence at ileum in rats(±s,n=6)

    Intestine Tilianin Ka×10-2/min Papp×10-2/Papp×10-2/cm·min -1 Tilianin ME Ka×10-2/min cm·min -1 7.0 2.0348 ±0.0578 0.2262±0.005810.5700 ±0.5262 1.5025 ±0.0634 14.0 2.0801 ±0.25390.2316±0.055412.0658 ±0.5157 1.7102 ±0.1384 28.0 2.1479 ±0.21970.2396±0.039811.4079 ±0.5425 1.6581 ±0.0750

    3.3 大鼠外翻腸囊實(shí)驗(yàn) 以小腸內(nèi)剩余藥量的對(duì)數(shù)值對(duì)取樣時(shí)間做線性回歸,所得直線相關(guān)系數(shù)均大于0.99,初步確定田薊苷、微乳腸道吸收均屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)。微乳吸收量和吸收率比田薊苷高出53.20%和170.35%,腸壁通透性增加112.7%,見(jiàn) Tab 3。

    4 討論

    實(shí)驗(yàn)采用在體單向灌流法和離體腸囊外翻法對(duì)田薊苷微乳的腸吸收進(jìn)行研究,并進(jìn)行方法學(xué)和腸壁吸附考察,結(jié)果表明:方法學(xué)穩(wěn)定、腸壁對(duì)微乳無(wú)吸附作用;微乳作為田薊苷載體,對(duì)其小腸吸收有明顯促進(jìn)作用,為微乳作為田薊苷載體可行性提供依據(jù)。

    課題組前期研究發(fā)現(xiàn),田薊苷是 P-gp等外排蛋白的底物,P-gp、BCRP對(duì)其具有外排作用,腸道是主要代謝場(chǎng)所。本實(shí)驗(yàn)所用微乳含 RH 40[8],原因可能有:(1)抑制 P-gp、MRP20等的外排;(2)抑制CYP3A酶活性和腸道菌群代謝;(3)回腸微乳吸收最好,是營(yíng)養(yǎng)吸收主要腸段,存在大量淋巴小結(jié),田薊苷通過(guò)微乳載帶選擇性趨向集合淋巴結(jié),經(jīng) M細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。且微乳表面張力低、粒徑小,易于透過(guò)細(xì)胞壁,藥物直接接觸腸上皮細(xì)胞,從而促進(jìn)吸收[9]。

    Tab 3 Regression equation and Ke of tilianin ,tilianin ME with various consistence(n=6)

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