氨磺必利聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥療效和安全性分析

易 軍 胡亞榮 萬其容

難治性精神分裂癥一直是精神科的棘手問題，目前國內(nèi)外一致認(rèn)為，氯氮平是治療難治性精神分裂癥療效最為肯定的抗精神病藥，可使30% ～60%既往治療無效的患者獲得顯著的臨床改善［1］，但該藥的不良反應(yīng)使患者難以耐受，尤其是體質(zhì)量增加和代謝紊亂嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［2］。有研究認(rèn)為非典型抗精神病藥物與氯氮平聯(lián)用治療難治性精神分裂癥有一定協(xié)同作用，可減少氯氮平的劑量，改善精神分裂癥的陽性、陰性及精神病理癥狀，改善患者的社會(huì)功能和認(rèn)知功能，且具有較好的安全性和耐受性［3，4］。氨磺必利為苯甲酰胺衍生物，具有對(duì)多巴胺D2和D3受體亞型高而相似的親和力，但是對(duì)其他受體系統(tǒng)缺乏顯著親和力［5］。本研究通過氨磺必利合并小劑量氯氮平治療難治性精神分裂癥與氯氮平單藥治療進(jìn)行6周對(duì)照以觀察其療效、安全性以及對(duì)代謝的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院2011年6月～2013年6月的住院患者，符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程＞5年，過去5年內(nèi)曾足量足療程使用2類結(jié)構(gòu)不同的3種以上抗精神病藥治療，入組前陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評(píng)分＞65分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;(2)嚴(yán)重軀體疾病如糖尿病、高血壓、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;(3)顯著心電圖異常，尤其QTc＞450 ms;(4)妊娠、計(jì)劃妊娠或哺乳期的女性;(5)既往使用氨磺必利、氯氮平藥物治療。共96例，隨機(jī)分為兩組，即氨磺必利合并氯氮平組(研究組)及單用氯氮平組(對(duì)照組)。研究組48例，其中男25例，女23例;年齡24～59歲，平均(36.10±9.50)歲;病程 5 ～27 年，平均(12.93 ±4.57)年。對(duì)照組48例，其中男27例，女21例;年齡23～57歲，平均(35.84 ±9.67)歲;病程5.5 ～28 年，平均(13.41 ±5.72)年。兩組在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。觀察期間，研究組因不能耐受脫落1例;對(duì)照組因過度鎮(zhèn)靜脫落1例，嚴(yán)重白細(xì)胞減少脫落1例;兩組脫落率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。脫落病例不計(jì)入研究結(jié)果，僅作不良反應(yīng)分析。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 入組病例均停藥進(jìn)行1周的藥物清洗，研究組氨磺必利起始劑量200 mg/d，兩周內(nèi)加到600～1 000 mg/d，平均劑量為(780.00 ± 147.16)mg/d，同時(shí)氯氮平劑量于兩周內(nèi)逐漸增加至50～150 mg/d，平均劑量為(106.67±32.78)mg/d。對(duì)照組氯氮平起始劑量50 mg/d，兩周內(nèi)加到350～500 mg/d，平均劑量為(429.31±53.89)mg/d。氨磺必利及氯氮平具體劑量由醫(yī)生根據(jù)患者臨床狀況酌情決定，藥物調(diào)整過程中，如出現(xiàn)失眠、煩躁等可給予氯硝西泮或普萘洛爾，不允許添加新的抗精神病藥物。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)定 于治療前及治療后第6周末采用PANSS減分率評(píng)定療效，PANSS減分率≥75%為基本痊愈，減分率50% ～74%為顯著進(jìn)步，減分率25%～49%為進(jìn)步，減分率＜25%為無效。顯效率=(基本痊愈例數(shù) +顯著進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù) ×100%，有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。于治療后第6周末采用治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評(píng)定安全性，并于治療前及治療后第6周末測定血清總膽固醇(TCHO)，低密度脂蛋白(LDL-C)，高密度脂蛋白(HDLC)水平，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，血常規(guī)、肝功能及心電圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，一般資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料則進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià) 研究組基本痊愈5例，顯著進(jìn)步17例，進(jìn)步11例，無效14例，顯效率46.8%，有效率70.2%;對(duì)照組基本痊愈2例，顯著進(jìn)步8例，進(jìn)步20例，無效16例，顯效率21.7%，有效率65.2%，研究組顯效率高于對(duì)照組，兩組顯效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。2.2 兩組治療前后PANSS評(píng)定比較 兩組治療后PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分與治療前比較均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較(x±s)

2.3 兩組治療前后BMI比較 治療后研究組BMI較治療前下降，而對(duì)照組BMI較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);兩組治療后BMI比較研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后BMI比較(x±s)

2.4 治療前后血脂測定結(jié)果比較 研究組治療后LDL-C、T-CHO均較治療前下降，而對(duì)照組治療后LDL-C、T-CHO均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);兩組治療后HDL-C與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后 LDL-C、TCHO比較研究組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，兩組治療后HDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血脂測定結(jié)果比較(x±s)

2.5 兩組治療前后TESS評(píng)定結(jié)果比較 治療后第6周末評(píng)定患者的不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率比較研究組39.6%，對(duì)照組64.6%，總不良反應(yīng)發(fā)生率比較研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.010，P＜0.05);研究組不良反應(yīng)發(fā)生率少，其中嗜睡、視物模糊、頭暈、便秘、流涎、體質(zhì)量增加方面低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，P ＜0.01);在體位性低血壓、心電圖異常、血象異常、肝功異常、靜坐不能、惡心嘔吐、失眠方面兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較［n(%)］

3 討論

治療難治性精神分裂癥往往用藥時(shí)間長，藥物劑量大，致使藥物不良反應(yīng)多，體質(zhì)量增加及代謝紊亂發(fā)生率高，由此引發(fā)代謝綜合征等多種并發(fā)疾病，使患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。

本文結(jié)果顯示:(1)氨磺必利合并氯氮平不僅顯著改善難治性精神分裂癥患者的陽性癥狀，同時(shí)對(duì)于陰性癥狀亦有明顯改善，與林涌超等［6］的結(jié)果一致，這可能與氨磺必利獨(dú)特的作用機(jī)制相關(guān)，氨磺必利是一種獨(dú)特的非典型抗精神病藥物，其選擇性地阻斷額葉皮質(zhì)的突觸前D2和D3受體，可能增加多巴胺能傳輸，并且阻斷邊緣區(qū)域突觸后D2和D3受體，可能減少多巴胺能傳輸。因此，氨磺必利可以同時(shí)治療額葉皮質(zhì)的多巴胺能活動(dòng)過度和邊緣區(qū)域的多巴胺能活動(dòng)低下，從而分別減輕精神分裂癥的陽性和陰性癥狀［7］。(2)由于與氨磺必利的聯(lián)用，減少了氯氮平的劑量，從而明顯減輕其引起的不良反應(yīng)，尤其對(duì)體質(zhì)量增加及代謝紊亂有明顯改善。有報(bào)道認(rèn)為氨磺必利聯(lián)合氯氮平治療可獲得顯著療效，并且減少氯氮平劑量，從而降低了在氯氮平單藥治療中經(jīng)常存在的潛在不良反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜、流涎和體質(zhì)量增加等［8］。本文結(jié)果與其一致，研究組在體質(zhì)量增加、血脂水平及其他不良反應(yīng)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，因此，將以前使用其他第二代抗精神病藥物治療的超重或肥胖的精神病患者換用氨磺必利可能有更大的臨床獲益。(3)由于氨磺必利選擇性地結(jié)合多巴胺D2和D3受體，與D3受體親和力更強(qiáng)，不同于其他非典型抗精神病藥物，氨磺必利對(duì)血清素、α腎上腺素能、組胺或毒蕈堿受體缺乏親和力［9］。這一高選擇性保證了該藥較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。另外氯氮平主要由肝臟P-450 CYP1A2代謝，而氨磺必利由腎臟代謝，不經(jīng)過肝臟代謝，極大地降低了藥物之間的相互作用，顯著提高了聯(lián)合用藥的安全性。本文結(jié)果顯示嗜睡、視物模糊、頭暈、便秘、流涎、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)發(fā)生率比較研究組明顯低于對(duì)照組。

本文結(jié)果表明氨磺必利聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥具有良好的療效和安全性，可提高患者對(duì)治療的依從性，顯著改善患者的生活質(zhì)量，可作為難治性精神分裂癥患者的優(yōu)選治療方案，值得推廣。氨磺必利也可以作為使用其他抗精神病藥導(dǎo)致的體質(zhì)量增加或代謝綜合征患者的換藥首選之一。

［1］Carpenter WT，Buchanan RW.Lessons to take home CATIE［J］.Psychiatr Serv，2008，59(5):523-525

［2］Rettenbcher MA，Ebenbichler C，Hofer A，et al.Early changes of plasma lipids during treatment with atypical antipsychotics［J］.Int Clin Psychopharmacol，2006 ，21(6):369-372

［3］Mossaheb N，Spindelegger C，Asenbaum S，et al.Favourable results in treatment-esistant schizophrenic patients under combination of aripiprazole with clozapine［J］.World J Biol Psychiatry，2010，11(2 Pt 2):502-505

［4］司桂梅，王愛波，秦愛玲.阿立哌唑合并氯氮平對(duì)難治性精神分裂癥療效和認(rèn)知功能影響的研究［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2012，25(2):98-100

［5］Schoemaker H，Claustre Y，F(xiàn)age D，et al.Neurochemical characteristics of amisulpride，an atypical dopamine D2/D3receptorantagonistwith both presynaptic and limbic selectivity［J］.Pharmacol Exp Ther，1997，280:83 –97

［6］林涌超，歐文前，李凌恩，等.氨磺必利與氯氮平對(duì)陰性癥狀為主的精神分裂癥患者臨床療效及生活質(zhì)量的對(duì)照研究［J］.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2012，21(8):705-708

［7］Lecrubier Y.Amisulpride:Progress and outcomes［J］.Curr Med Res Opin，2002，18(Suppl 3):18-22

［8］Zink M，Knopf U，Henn FA，et al.Combination of clozapine and amisulpride in treatment-esistant schizophrenia:case reports and review of the literature［J］.Pharmacopsychiatry，2004，37(1):26-31

［9］Guo N，Guo W，Guillin O，et al.The surface D2-inding profile of the atypical antipsychotic drug amisulpride［J］.Cereb Blood Flow Metabo，2007，27(Suppl 1):PO03-02U