腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療的預(yù)后因素分析及預(yù)后模型的建立

朱虹 呂博 李云海 王洪林 趙森

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放療科，上海 200240；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

腦轉(zhuǎn)移瘤是最為常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，25%～40%的惡性腫瘤患者最終將發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后很差，未經(jīng)特殊治療，中位生存期僅為4周［1］。除了孤立性腦轉(zhuǎn)移可以選擇手術(shù)或立體定向放療外，目前全腦放療仍是腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。本研究回顧性分析140例惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者放療的療效，分析相關(guān)預(yù)后因素并探討遞歸分區(qū)分析(recursive partitioning analysis classes，RPA)、腦轉(zhuǎn)移基本評(píng)分(basic score for brain metastases，BSBM)及等級(jí)預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(the graded prognostic assessment index，GPA)3種預(yù)后評(píng)分指數(shù)及預(yù)后指數(shù)(prognostic index，PI)模型的臨床應(yīng)用 價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月—2011年7月間在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放療科收治的符合入組條件的腦轉(zhuǎn)移放射治療患者155例，均經(jīng)病理確診為原發(fā)腫瘤類(lèi)型及經(jīng)影像學(xué)［CT和 (或)MRI］診斷為腦轉(zhuǎn)移；所有患者均接受全腦放射治療，皆未行腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除或立體定向放療，無(wú)合并其他惡性腫瘤史，年齡≤80歲，卡氏評(píng)分(karnofsky performance score，KPS)≥50。隨訪至2012年7月31日，其中140例隨訪資料完整。其中男性50例，女性90例；年齡20～80歲，中位年齡56.5歲。

1.2 一般情況

其中單發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者41例(29%)，多發(fā)99例(71%)，大都位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。其中肺癌75例(54%)、乳腺癌45例(32%)、消化道腫瘤9例(6%)、肺癌、乳癌雙原發(fā)2例(1%)、其他腫瘤9例(7%)。98例伴有顱外轉(zhuǎn)移，其中以淋巴結(jié)、骨、肺、肝多見(jiàn)。臨床表現(xiàn)多以進(jìn)行性顱內(nèi)壓增高的癥狀和局部神經(jīng)受損的體征為主，頭痛、頭暈是腦實(shí)質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤最常見(jiàn)的癥狀，發(fā)生率約為60%；其次為肢體肌力改變，再次為癲癇發(fā)作。

1.3 治療方式

采用6 MV-X線照射，行全腦2側(cè)野平行對(duì)穿照射，腫瘤劑量為(3 000～4 000)cGy/(2～4)周 (極少部分患者放療27 Gy/9次)，對(duì)單發(fā)的轉(zhuǎn)移灶縮野局部追加劑量(1 000～2 000)cGy/(1～2)周。放療期間予以甘露醇及糖皮質(zhì)激素脫水 治療。

1.4 研究方法

隨訪方式采用門(mén)診、電話及HIS系統(tǒng)。對(duì)符合入組條件的患者，分析以下項(xiàng)目：①全腦放療對(duì)患者癥狀的改善、顱內(nèi)腫瘤的退縮情況及生存率；②分析不同病理類(lèi)型腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者的生存期是否存在差異；③對(duì)影響生存預(yù)后的各種相關(guān)因素，包括年齡、性別、KPS、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、中樞外轉(zhuǎn)移、病理類(lèi)型、原發(fā)灶控制、放療劑量、轉(zhuǎn)移瘤體積、血紅蛋白，行單因素分析，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再行多因素分析；④分析RPA、BS-BM、GPA評(píng)分與預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)3種方式進(jìn)行分組，對(duì)3組患者的生存情況進(jìn)行比較；⑤各模型預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用IBM SPSS 19統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：研究的終末點(diǎn)是總生存期，生存期從腦轉(zhuǎn)移放療開(kāi)始之日計(jì)算，使用Kaplan Meier法計(jì)算生存率，對(duì)生存率曲線的比較使用Log-rank檢驗(yàn)，經(jīng)單因素分析對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量使用Cox多因素回歸模型。使用MedCalc軟件通過(guò)ROC曲線下面積(area under curve，AUC)比較4種評(píng)分模式對(duì)生存期的預(yù)測(cè)能力并兩兩比較。AUC=0.5則檢測(cè)指標(biāo)無(wú)診斷價(jià)值，0.5～0.7診斷價(jià)值較低，0.7～0.9則診斷價(jià)值中等，0.9以上診斷價(jià)值 較高。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

入組患者均可評(píng)價(jià)療效，失訪15病例，140例患者隨訪資料完整。其中男性50例，女性90例；年齡20～80歲，中位年齡56.5歲；KPS≥70分的患者為101例，KPS＜70分的患者為39例。均接受全腦放射治療。在放療結(jié)束后3個(gè)月，復(fù)查頭顱MRI或CT(對(duì)應(yīng)放療前)，腫瘤完全緩解(complete remission，CR)占12%，部分緩解(partial remission，PR)占66%，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)占12%，疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)占10%，90%患者的臨床癥狀獲得改善。截止到隨訪終點(diǎn)，140例患者中127例已死亡，Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，全組中位生存時(shí)間為222 d，3、6個(gè)月的生存率分別為73.9%、56.5%，1、2年生存率為38%、8.2% (圖1)。

2.2 病理分型對(duì)生存期影響

數(shù)據(jù)顯示，不同病理類(lèi)型的腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者，放療后其生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.637，P=0.451)。

2.3 預(yù)后單因素、多因素生存分析

單因素Log-rank檢驗(yàn)提示，KPS、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、中樞外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制、放療劑量、血紅蛋白與預(yù)后相關(guān)(P均<0.05，表1)，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素使用Cox多因素回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析，篩選出KPS(P=0.002，Wald=9.700)、中樞外轉(zhuǎn)移(P=0.018，Wald=5.604)、原發(fā)灶控制(P=0.001，Wald=10.212)3個(gè)因素影響總生存期(表2)。

表1 單因素生存分析(Log-rank檢驗(yàn))Tab. 1 Univariate survival analysis (Log-rank test)

2.4 3種評(píng)分模式與預(yù)后的關(guān)系

Log-rank檢驗(yàn)提示，RPA、BS-BM、GPA 3種評(píng)分均與預(yù)后相關(guān)。RPAⅠ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)中位生存期分別為569、222、51 d(χ2=41.446，P=0.000)，BS-BM 0、1、2、3分中位生存期分別為51、100、380、590 d(χ2=79.821，P=0.000)，GPA 0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4分中位生存期分別為87、60、92、173、350、420、871、450、678 d(χ2=31.296，P=0.000，圖2)。

表2 多因素Cox回歸分析結(jié)果Tab. 2 Multivariate Cox regression analysis

2.5 各模型預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià)

本研究Cox多因素回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析，篩選出KPS、中樞外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制3個(gè)因素影響總生存期，根據(jù)本組數(shù)據(jù)建立預(yù)測(cè)預(yù)后的PI模型。根據(jù)PI值=預(yù)后因子1的分組值×變異系數(shù)1(β1)+預(yù)后因子2的分組值×變異系數(shù)2(β1)+…。本組PI值=-0.842×KPS分組(1或2)-0.669×中樞外轉(zhuǎn)移(0或1)-0.793×原發(fā)灶控制(0或1)。按此公式對(duì)140例患者分別計(jì)算獲得各PI值。將預(yù)后模型PI、RPA、BS-BM、GPA共4種預(yù)后指數(shù)評(píng)分的比較，用ROC曲線圖反映預(yù)測(cè)結(jié)果(圖3)。PI值分別與RPA、BS-BM、GPA兩兩比較預(yù)測(cè)3個(gè)月生存概率，結(jié)果顯示，ROC曲線下的面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。PI值分別與RPA(P<0.000 1)、BS-BM(P=0.001)、GPA(P=0.000 2)兩兩比較預(yù)測(cè)6個(gè)月生存概率，結(jié)果顯示，ROC曲線下的面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上結(jié)果表明，預(yù)測(cè)模型對(duì)于本組患者3、6個(gè)月生存概率的預(yù)測(cè)，PI優(yōu)于其他評(píng)分模式(表3)。PI值預(yù)測(cè)3、6個(gè)月生存概率的ROC曲線下的面積分別為0.885、0.811(圖3)，最佳切變值時(shí)的靈敏度為91.67%，特異度為77.94%。

圖2 RPA、BS-BM、GPA 3種評(píng)分生存曲線Fig. 2 Survival curves of three kinds of prognostic index models

表3 各評(píng)分模型對(duì)生存預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積Tab. 3 AUC of each scoring model to predict survival

圖3 預(yù)后指數(shù)預(yù)測(cè)3、6個(gè)月生存期的ROC曲線圖Fig. 3 ROC curves of prognostic index forecasting 3 and 6 months survival

3 討 論

腦轉(zhuǎn)移瘤的治療主要以姑息治療為主，傳統(tǒng)治療方法主要采用全腦放療，對(duì)新診斷的、適合手術(shù)切除的成人單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤可采用手術(shù)切除；對(duì)新診斷的、直徑＜3 cm、占位效應(yīng)輕微(中線移位＜1 cm)的實(shí)性腦轉(zhuǎn)移瘤，立體定向放療也是臨床常用治療手段［2］，但大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移患者治療需要結(jié)合全腦放療。而本組患者中29%為單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，皆未行手術(shù)治療，原因?yàn)閭€(gè)人恐懼手術(shù)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大、其他部位多發(fā)轉(zhuǎn)移、功能狀態(tài)評(píng)分差，對(duì)于一般情況較好的患者腦內(nèi)局部病灶在全腦放療后采取局部加量放療方式治療。

對(duì)本組經(jīng)全腦放療患者的研究結(jié)果顯示，全腦放療結(jié)束后3個(gè)月，90%患者的臨床癥狀獲得改善，顱內(nèi)CR占12%，PR占66%，SD占12%，PD占10%，全組中位生存時(shí)間為222 d(7.4個(gè)月)，比文獻(xiàn)報(bào)道4～6個(gè)月略長(zhǎng)［3］。但是患者顱內(nèi)癥狀的改善并不意味著生存質(zhì)量的改善，對(duì)生存率的影響由于有其他部位病灶的存在而不易說(shuō)明，患者的死亡原因并不全與腦部病灶有關(guān)，因此有必要分析預(yù)后相關(guān)因素。

對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者，研究和探討如何提高其生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，分析影響生存期的相關(guān)因素，對(duì)指導(dǎo)個(gè)體化臨床治療具有重要的意義。影響腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后的非治療因素很多，文獻(xiàn)報(bào)告顯示對(duì)預(yù)后有顯著影響的因素有年齡、KPS評(píng)分、原發(fā)灶控制、顱外有否轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶是否多發(fā)等［3-7］。Gaspar等［3］首次提出腦轉(zhuǎn)移預(yù)后指數(shù)評(píng)分模式RPA，1997年RTOG對(duì)1 200例腦轉(zhuǎn)移瘤接受放射治療的患者(部分患者先行手術(shù)切除)治療前的各因素進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、KPS評(píng)分、疾病狀態(tài)與預(yù)后相關(guān)，根據(jù)3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)分為RPA 3級(jí)：Ⅰ級(jí)為年齡≤65歲，KPS≥70分，腫瘤原發(fā)病灶控制且無(wú)顱外轉(zhuǎn)移患者；Ⅲ級(jí)為KPS評(píng)分<70分的患者；其余為Ⅱ級(jí)，結(jié)果顯示不同級(jí)別患者預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)別患者中位生存期分別為7.1、4.2、2.3個(gè)月［3］。對(duì)RPA為腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行臨床對(duì)比研究提供了類(lèi)比標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了其可靠性［3-5］。Saito等［4］分析了270例腦轉(zhuǎn)移的患者，其中15%行手術(shù)切除后放療，85%僅行全腦放療，研究結(jié)果顯示，根據(jù)RPA分級(jí)全腦放療后的中位生存期分別為Ⅰ級(jí)6.2個(gè)月，Ⅱ級(jí)4.2個(gè)月，Ⅲ級(jí)3.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.000 1)。單因素分析中，KPS＞70分、經(jīng)神經(jīng)外科學(xué)治療、單發(fā)腦轉(zhuǎn)移預(yù)后更佳。多因素分析中顯示，KPS＞70分、經(jīng)神經(jīng)外科學(xué)治療與生存期有肯定相關(guān)性。故筆者認(rèn)為，患者一般情況良好、RPA分級(jí)為Ⅰ級(jí)、行手術(shù)切除后放療的患者有更好的生存期。Chidel等［5］研究1組腦轉(zhuǎn)移患者放療的預(yù)后，結(jié)果顯示，KPS＞80分(P=0.002)及無(wú)全身性疾病(P=0.013)患者有更長(zhǎng)生存期，多因素分析中，只有RPA分級(jí)(P=0.023)是獨(dú)立的預(yù)后因子。

在國(guó)外腦轉(zhuǎn)移瘤研究中已有較廣泛應(yīng)用，隨后出現(xiàn)的比較為人熟知的還有BSBM、GPA等預(yù)后指數(shù)評(píng)分。Lorenzoni等［6］提出了更為簡(jiǎn)化的分組評(píng)估生存期的方法，稱(chēng)為BS-BM，使用3個(gè)預(yù)后因素：KPS評(píng)分、原發(fā)腫瘤的控制及顱外轉(zhuǎn)移的存在，分別賦值為1和0，將其評(píng)分相加，其值在0(最差)～3(最好)之間。評(píng)分為3分患者的中位生存期為32.0個(gè)月，2分為13.1個(gè)月，1分為3.3個(gè)月，0分為1.9個(gè)月(P<0.000 1)，0分患者生存時(shí)間＜4個(gè)月。研究還比較了3種方式分組評(píng)估生存率的方法(RPA分級(jí)、SIR和BS-BM)，在Cox分析中得出SIR和BS-BM與生存期密切相關(guān)(P=0.031和P=0.043)，而由于BS-BM簡(jiǎn)便易用，故認(rèn)為其更可取。

Sperduto等［7］在RTOG9508研究中發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移數(shù)目可能影響患者預(yù)后，且認(rèn)為原發(fā)腫瘤控制評(píng)分存在一定主觀性，故RPA指數(shù)上去除了原發(fā)灶控制情況而增加了腦轉(zhuǎn)移數(shù)目的影響因素，成為GPA評(píng)分，其值在0～4分，分?jǐn)?shù)越高預(yù)后越好。證實(shí)GPA是一種良好的預(yù)后指數(shù)。

本研究采用Log-rank檢驗(yàn)提示RPA、BSBM、GPA這3種預(yù)后指數(shù)評(píng)分均與預(yù)后相關(guān)，本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)類(lèi)似文獻(xiàn)研究也基本相 似［8］，該研究在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中運(yùn)用RPA、GPA、BS-BM、Rades、Carsten共5種預(yù)后指數(shù)評(píng)分均可預(yù)測(cè)患者生存，但該文獻(xiàn)患者的中位總生存期及各指數(shù)分層的中位生存期均較本組長(zhǎng)，可能是與腫瘤原發(fā)病理類(lèi)型相關(guān)。在本組數(shù)據(jù)分析中不同腫瘤病理類(lèi)型腦轉(zhuǎn)移放療患者的生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量偏少有關(guān)。

本研究用ROC曲線圖比較預(yù)測(cè)3、6個(gè)月生存期的能力，提示PI值預(yù)測(cè)3、6個(gè)月生存ROC曲線下的面積高于其他任何3種預(yù)后指數(shù)，最佳切變值時(shí)的靈敏度為91.67%，特異度為77.94%，結(jié)果滿意。分析其預(yù)測(cè)效果最好的原因?yàn)榇四Ｐ突诒窘M數(shù)據(jù)建立，對(duì)各影響因素賦予確切的權(quán)重值，而不像以往模型基本是各因素影響是等同的。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中預(yù)后指數(shù)PI模型和RPA分級(jí)均能很好地反映預(yù)后［9］。

總之，腦轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤晚期表現(xiàn)和常見(jiàn)的致死、致殘?jiān)?，放療是主要治療方法之一。腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存時(shí)間受多種因素影響，本組研究提示影響預(yù)后的因素主要有KPS、中樞外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制，為腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后評(píng)估提供了臨床依據(jù)。在本組數(shù)據(jù)中RPA、BSBM、GPA這3種預(yù)后評(píng)分指數(shù)皆適用，但PI模型優(yōu)于其他任何一種指數(shù)，期待更大型的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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