生物醫(yī)用鈦合金的研究進展

張文毓

（中國船舶重工集團公司 第七二五研究所，河南 洛陽471039）

前 言

生物醫(yī)用鈦合金材料是用于診斷、治療或替代人體組織、器官或增進其功能且具有高技術含量和高經濟價值的新型醫(yī)用載體材料，是材料科學技術中一個正在發(fā)展的新領域，并已成為人工關節(jié)、骨創(chuàng)傷產品、人工牙種植體等硬組織替代或修復醫(yī)療器械產品的優(yōu)選材料。金屬材料是人類生物醫(yī)學發(fā)展史上最早用于創(chuàng)傷修復和矯形治療的傳統(tǒng)材料。從20世紀30年代起，CoCr合金、不銹鋼曾先后被用于醫(yī)學領域并成為目前傳統(tǒng)的醫(yī)用金屬材料；20世紀40年代，英、美等國最先嘗試純鈦的醫(yī)學研究并證實了其臨床可行性；20世紀70年代后期，以航空應用為背景的Ti-6A1-4V鈦合金被應用到醫(yī)學領域；20世紀80年代末期，新型Ti-6Al-7Nb和Ti-5Al-2.5Fe改良成功；20世紀90年代起，以美國為主開始研究Ti-13Nb-13Zr、Ti-12Mo-6Zr-2Fe（TMZF）等新型β 型鈦合金并成為全球生物醫(yī)用鈦合金材料的研究熱點和主攻方向。醫(yī)用鈦合金的發(fā)展經歷了三個階段：純鈦和六鋁四釩鈦合金；以Ti-6Al-7Nb和Ti-5Al-2.5Fe為代表的α+β 型合金；具有更好生物相容性和更低彈性模量的β 鈦合金。

1 生物醫(yī)用鈦合金的概述

1.1 定義

生物醫(yī)用鈦合金材料是專指用于生物醫(yī)學工程的一類功能結構材料，具體來說是用于外科植入物和矯形器械產品的生產和制造。鈦合金醫(yī)療器械產品如人工關節(jié)、牙種植體和血管支架等用于臨床診斷、治療、修復、替換人體組織或器官，或增進人體組織或器官功能，其作用是藥物不能替代的。醫(yī)用鈦合金材料研究涉及材料、物理、化學、生物、醫(yī)學及先進電子顯微及生化分析等多個學科，研究方向包括：醫(yī)用金屬材料的合金設計與評價體系，材料的加工-組織-性能關系與人體軟、硬組織的相容性匹配，材料的表面改性（生物相容性、生物功能性、生物活性、耐磨性和耐蝕性等）及材料基體與表面（界面）的相互作用規(guī)律等[1]。

1.2 分類

按照外科植入物和矯形器械專業(yè)標準，鈦合金材料可歸入“外科植入物用材料”中“金屬材料”一類，而鈦合金材料在非有源外科植入物、有源外科植入物和矯形器械三大類醫(yī)療器械中可充當心血管、骨與關節(jié)、骨接合、脊柱、矯形器械、心臟起搏器與除顫器、耳蝸植入物和神經刺激器等植入產品的加工材料。生物醫(yī)用鈦合金按材料顯微組織類型可分為α 型、α+β 型和β 型鈦合金三類。

1.3 優(yōu)點

鈦合金用于臨床主要有以下幾個優(yōu)點：（1）質輕，一般鈦合金的密度僅為不銹鋼的56%，植入人體后大幅度減輕人體的負荷量；（2）彈性模量低，鈦合金的彈性模量僅為不銹鋼的53%，與人體自然骨彈性模量相近，可以減少應力屏蔽效應，更有利于人骨的生長愈合；（3）具有抗腐蝕性，鈦合金為生物惰性材料，在人體生理環(huán)境下有優(yōu)異的抗腐蝕性能，對人體生理環(huán)境不產生污染。其他合金材料的人體植入物用鈦及鈦合金表面進行陽極氧化著色處理，可以提高植入物的耐腐蝕性，解決了金屬離子的溶出問題；（4）具有無毒無磁性，作為人體植入物，對人體無毒副作用，而且避免了雷雨天氣和磁場的影響；（5）力學性能良好，強度高、韌性好，可以滿足作為人體植入物的一些力學要求。鈦合金的主要缺點就是成本比較高。但是總體來說，基于以上的優(yōu)點，鈦合金作為人體植入物的用量逐年增加，優(yōu)越性也越來越被醫(yī)學界認可。

2 生物醫(yī)用鈦合金的研究現(xiàn)狀

鈦及鈦合金的發(fā)展可分為三代。第一代是以純鈦和Ti-6Al-4V合金為代表的α 型鈦合金，第二代是以Ti-5Al-2.5Fe和Ti-6Al-7Nb為代表的α+β 利鈦合金。與其它金屬材料相比，這兩代醫(yī)用鈦合金的彈性模量（110GPa）雖較接近骨的彈性模量，但還遠遠高于骨的彈性模量（約為10～30GPa）。這就容易造成鈦合金植入材料與人體骨界面上力學性能的不匹配，若直接植入則會引起“應力屏蔽”效應，從而導致種植體周圍出現(xiàn)骨吸收，最終引起種植體松動或斷裂而導致種植失敗。因此，近年來各國開始研發(fā)具有更好生物相容性和更低彈性模量的第三代鈦合金，即新型β 型鈦合金。這類合金的特點是：耐磨性能好，抗腐蝕性高，力學性能優(yōu)良，含穩(wěn)定β 相和降低彈性模量的元素。不含對人體有害的V、Al、Fe、Ni、Cr等元素，取而代之的則是生物相容性好的Nb、Zr、Ta、Sn、Pt、Mo等無毒元素。近年來新型β 型鈦合金的研發(fā)主要為Ti-Nb系、Ti-Mo系、Ti-Zr系和Ti-Ta系合金。已研制成功的部分醫(yī)用低模量的β 型鈦合金如表1所示。生物醫(yī)用超彈性β 鈦合金目前國內外研究最為廣泛的是Ti-Nb系超彈性β 鈦合金。

表1 醫(yī)用低模量的β 型鈦合金[2]Table 1 The medical β-type titanium alloy with low modulus

與致密材料相比，生物醫(yī)用多孔鈦合金材料具有獨特的多孔結構和更接近于人骨的強度和楊氏模量，在醫(yī)學領域特別是骨修復方面得到了廣泛的應用，具有廣闊發(fā)展前景。

生物醫(yī)用多孔鈦合金材料的研究是一個交叉多學科的綜合領域，需要冶金、材料、醫(yī)學等工作者加強交流，并結合現(xiàn)代高新技術，如引入計算機技術，對其成形機理、孔隙結構及分布的情況進行模擬，以便更快地推進該材料的發(fā)展，擴大其在生物醫(yī)學領域的應用。

雖然到目前為止，純鈦和Ti-6Al-4V仍然是應用最多的生物醫(yī)用材料。但目前最有應用前景的醫(yī)用鈦合金是添加Nb、Zr、Mo和Ta等合金元素的合金。目前已開發(fā)或正在研制之中的含有β 穩(wěn)定元素（Nb、Zr、Mo和Ta），具有低彈性模量的生物體用β 型鈦合金，包括美國開發(fā) 的Ti-13Nb-13Zr、Ti-35Nb-7Zr-5Ta、Ti-12Mo-6Zr-2Fe、Ti-15Nb、Ti-35.3Nb-5.1Ta-7.1Zr合金和日本開發(fā)的Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr合金，正在研制之中的還有美國開發(fā)的Ti-16Nb-10Hf和Ti-15Mo-3Nb合金和德國開發(fā)的Ti-30Ta等[3]。

目前已開發(fā)的β 鈦合金中，Ti-35Nb-7Zr-5Ta和Ti-29Nb-13Ta-7.1Zr合金具有最低的彈性模量55 GPa。另外，Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr和Ti-35Nb-7Zr-5Ta合金和幾種其它組成的合金作為生物醫(yī)用材料也受到極大的關注和研究。目前鈦合金的研究開發(fā)方向是降低合金彈性模量、提高合金對人體的安全性、開發(fā)綜合性能更優(yōu)異的新型β 鈦合金，以及對鈦合金進行表面改性，提高耐磨性和耐腐蝕性能。具有低成本、低彈性模量和良好綜合性能的新型鈦合金將成為很有發(fā)展前途的生物醫(yī)用材料。

作為醫(yī)用材料的重要組成部分，目前生物醫(yī)用鈦合金研究的重點是在保證安全性的前提下尋找組織相容性更好、耐腐蝕、持久性更好的多用途生物醫(yī)用鈦合金，主要體現(xiàn)在以下三個方面：（1）提高生物醫(yī)用鈦合金的生物相容性;（2）生物醫(yī)用鈦合金的功能化和生物智能化；（3）開發(fā)新型醫(yī)用鈦合金材料。

我國從20世紀70年代開始醫(yī)用鈦合金材料的研究和應用，經過前期對Ti-6Al-4V、Ti-6Al-7Nb、Ti-5Al-2.5Fe醫(yī)用鈦合金的仿制研究，1999年西北有色金屬研究院在國內首次研制出第一個具有我國自主知識產權的近α 型新型醫(yī)用鈦合金TAMZ（Ti-2.5Al-2.5Mo-2.5Zr），綜合性能與Ti-6Al-7Nb相當。2005年西北有色院又研制出兩種新型高強低模量近β 型醫(yī)用鈦合金TiZrMoNb（TLE）和TiZrSnMoNb（TLM）。中科院金屬所也開發(fā)出新型低模量近β 型鈦合金Ti-24Nb-4Zr-7.6Sn（Ti2448）。另外，北京有色院、哈工大、東北大學、天津大學等單位也在開展新型β 型鈦合金的應用及相關基礎研究[4]。

由中國科學院金屬研究所沈陽材料科學國家（聯(lián)合）實驗室工程合金研究部楊銳、郝玉琳等研制的Ti2448新型醫(yī)用鈦合金于日前獲美國專利授權。同時，采用Ti2448合金制作的骨科用接骨板和脊柱固定系統(tǒng)兩類植入器件已在數(shù)家醫(yī)院完成臨床試驗，進入規(guī)模應用階段。

世界人口近65億，據(jù)不完全統(tǒng)計，傷殘者接近4億，肢體傷殘者約6000萬，牙病患者近20億，目前生物材料器件植入者僅有3500萬人，每年關節(jié)置換量約150萬例，與實際需要置換者的數(shù)量相差甚遠。因此，生物醫(yī)用材料市場需求潛力巨大。而作為生物醫(yī)用金屬材料的首選，鈦及其合金的需求量也將大增，因此加大醫(yī)用鈦合金材料的研發(fā)力度勢在必行。

3 生物醫(yī)用鈦合金的應用

與傳統(tǒng)的生物醫(yī)用不銹鋼和鈷鉻合金相比，鈦及鈦合金材料由于其低彈性模量、高比強度、優(yōu)異的生物相容性和耐腐蝕性等特點，具有更適宜的生物醫(yī)用特性，被廣泛應用于人工關節(jié)（髖、膝、肩、踝、肘、腕、指關節(jié)等）、骨創(chuàng)傷產品（髓內釘、固定板、螺釘?shù)龋?、脊柱矯形內固定系統(tǒng)、牙種植體、牙托、牙矯形絲、人工心臟瓣膜、介入性心血管支架等醫(yī)用材料。

我國生物醫(yī)用鈦合金材料的應用和開發(fā)研究起步較晚，整體水平不高，跟蹤研究多，源頭創(chuàng)新少，技術含量高的產品主要依賴進口，生物醫(yī)用金屬材料和器械產業(yè)基礎薄弱，產品技術結構和水平基本上仍處于初級階段。藥品和醫(yī)療器械產值的比例約為10∶2.5，遠遠落后于國際上的比例（10∶7），十幾億人口醫(yī)療保健需求的巨大壓力與我國生物醫(yī)用鈦合金材料及器械的薄弱基礎之間形成了強烈的矛盾，這說明我國的生物鈦合金和醫(yī)療器械產業(yè)還遠不能滿足社會發(fā)展的需求，需要加大投入，快速發(fā)展。同時也說明今后10年至20年內我國生物醫(yī)用材料和器械產業(yè)有很大的發(fā)展空間[5]。

自20世紀80年代中期以來，我國在醫(yī)療植入物方面，對鎳鈦形狀記憶合金的臨床與應用研究屬國際先進水平，上海鋼鐵研究總院、天津市冶金材料研究所及北京有色金屬研究總院稀有金屬研究所聯(lián)合當?shù)氐尼t(yī)療專家和教授開發(fā)了很多醫(yī)療植入物產品，如：環(huán)抱鋼板、髕骨爪、騎縫釘、髓內釘、人工關節(jié)、牙弓絲等產品。但直到2000年，首例鎳鈦形狀記憶合金產品（來自蘭州西脈記憶合金股份公司）才獲得國家醫(yī)藥管理局準產注冊。

為了進一步提高鈦植入體的生物相容性，國際上近年來研發(fā)了多種表面改性技術。通過包括微弧氧化在內的電化學處理，不同形貌的羥基磷灰石層、鈦氧化物層和鈣鈦層可被沉積在鈦合金表面；通過化學方法獲得的不含羥基磷灰石和磷酸三鈣的表面改性層，可加速骨骼形成；還有通過將生物功能分子如聚乙二醇固定在金屬表面，以控制蛋白質的吸收以及細胞、血小板和細菌的黏附的方法。此外，在固定生物分子如膠原蛋白和多肽的情況下，骨骼的形成和軟組織的附著力得到了改善。

日本近年來在鈦合金的表面生物激活改性方面做了不少的研究。他們用堿處理、電沉積和金屬有機物化學氣相沉積（MOCVD）等方法使金屬表面形成羥基磷灰石改性層，以改善金屬與醫(yī)用聚合物如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）E331、聚乳酸（PLLA）1343等及與血液相容的如聚乙二醇（PEG）r351等生物聚合物的結合性。

另一方面，為了提高鈦合金的耐磨損性能，表面硬化是一種有效的方法，包括表面氧化、氮化、電鍍以及物理化學氣相沉積（PVD／CVD）涂層、熱噴涂等表面處理技術被研究與開發(fā)。在這些技術中，氧化和氣體氮化由于只需要簡單的工藝操作而更具優(yōu)勢。日本近年來對Ti02作為一種光觸媒以及將它用于表面改性來增強鈦及其合金的生物傳導性進行了大量研究[6]。

近年來，鈦合金在生物醫(yī)用領域的應用呈快速發(fā)展的趨勢。這也將對鈦合金的性能提出更高的要求。超彈性β 鈦合金作為最有希望代替Ti-Ni合金的生物醫(yī)用超彈性材料目前已在生物醫(yī)用領域廣泛應用，但還存在一些亟待解決的科學與技術問題，結合我國研究現(xiàn)狀，其存在的問題及發(fā)展趨勢如下：

（1）提高其彈性應變率是合金研究發(fā)展必須解決的問題。目前國內外研究的超彈性β 鈦合金最大彈性回復應變普遍較小，日本研究的β 鈦合金最大應變變形率能達到4%左右，是Ti-Ni超彈性合金彈性回復應變率的1／2，國內研究超彈性β 鈦合金最大應變變形率僅達到3%。

（2）提高β 鈦合金的滑移臨界應力值?；婆R界應力低會導致合金受到外加應力時，先發(fā)生滑移變形，引起永久殘余應變量，這也是導致β 鈦合金超彈性不如Ti-Ni合金的原因。通過固溶強化雖能提高誘發(fā)馬氏體相變的應力，改善和穩(wěn)定其超彈性，但難以滿足提高合金超彈性的要求。

（3）國外對合金元素和熱處理工藝在合金組織、性能上的影響都有較系統(tǒng)的研究，而國內只針對Ti-Nb系超彈性合金有一定研究。對Ti-Mo合金只是在二元合金的基礎上進行了初步研究，對Ti-Zr系、Ti-Ta系鈦合金研究較少，與國外研究存在一定差距。

（4）優(yōu)化合金力學性能。作為生物醫(yī)用材料，其強度、延展性、抗疲勞強度、耐磨性、耐腐蝕性等力學性能也尤為重要。發(fā)展多元鈦合金、對鈦合金表面改性也是鈦合金以后重要的研究方向?？梢灶A見，具有無毒、生物相容性好、力學性能優(yōu)良、超彈性穩(wěn)定的鈦合金在臨床應用上有廣闊的應用前景。

近年來，研究人員在醫(yī)用鈦合金方面有很多創(chuàng)新成果，具體如下：

（1）Ni-Ti形狀記憶合金（NTSMA）的開發(fā)與應用；

（2）多孔Ni-Ti（PNT）合金生物活性材料制造頸、腰椎間融合器（Cage）；

（3）多孔鈦合金制造人工髖關節(jié)假體；

（4）多孔鈦合金涂層技術用于人工關節(jié)假體制造；

（5）羥基磷灰石（HA）涂層技術用于鈦合金人工關節(jié)制造；

（6）Al2O3陶瓷涂層技術用于鈦合金人工關節(jié)制造；

（7）羥基磷灰石（HA）一玻璃一鈦復合材料用于人工關節(jié)制造；

（8）鈦及其合金表面陽極氧化著色處理用于骨科器材、整形外科及牙科。

醫(yī)療器械及人工心臟所使用的主要金屬材料如表2所示。

表2 醫(yī)療器械及人工心臟上使用的主要金屬材料[7]Table 2 The major metal materials for medical devices and artificial heart

導絲是介入治療用輸送器械的基礎必備耗材產品，是決定治療成敗的關鍵。具有使用廣泛，技術含量高，市場廣闊的特點。國內僅中心靜脈導絲年用量可達200萬支以上，心血管介入導絲13萬支以上，其它非血管導絲如肝膽、消化道造影、COOK導絲等應用量也較大。但導絲制造工藝復雜，成型難度高，目前該類產品的設計開發(fā)及生產制造技術均由國外醫(yī)療器械公司壟斷。主要生產廠家有美國的Cordis、Guidant、Boston、Medtronic、日本的Terumo、Asahi等。我國也有對此領域研究的單位，但總體水平較國外差距大。國內臨床使用絕大部分為進口產品。我國有色金屬產量豐富，每年出口大量的鈦材料，但我國在材料的深加工方面較為落后，只能花高價進口鈦合金產品[8]。

4 結 論

生物醫(yī)用鈦合金材料是現(xiàn)代臨床醫(yī)學的重要物質基礎，是21世紀材料研究的前沿和熱點之一，生物醫(yī)用鈦合金材料及制品也是近30年來發(fā)展起來的一類技術附加值最高的高新技術產品，已成為全球新興的一個支柱產業(yè)和新的經濟增長點。進一步開發(fā)新型優(yōu)質的生物醫(yī)用鈦合金材料，加強對傳統(tǒng)醫(yī)用鈦合金材料的優(yōu)化升級，努力降低醫(yī)用鈦材的價格，解決人體軟、硬組織修復與替代產品，采用不同強度水平、塑韌性好、抗疲勞、剛柔并濟而又生理相容的各類鈦合金植入和介入材料及其醫(yī)療器械產品加工制造的核心關鍵技術，盡早實現(xiàn)國產化，創(chuàng)造民族品牌產品，這不僅利國利民，也是大勢所趨。

［1］于振濤，余森，張明華，等.外科植入物用新型醫(yī)用鈦合金材料設計、開發(fā)與應用現(xiàn)狀及進展［J］.中國材料進展，2010，29（12）：35～56.

［2］高智芳，萬怡灶.生物醫(yī)用超彈性β 型鈦合金研究現(xiàn)狀［J］.材料導報,2011, 25（3）：79～85.

［3］李紅梅，雷霆，方樹銘，等.生物醫(yī)用鈦合金的研究進展［J］.金屬功能材料，2011,18（2）：70～75.

［4］于振濤，張明華，余森，等.中國醫(yī)療器械用鈦合金材料研發(fā)、生產與應用現(xiàn)狀分析［J］.中國醫(yī)療器械信息，2012,18（7）：1～9.

［5］繆衛(wèi)東,呂保國.生物醫(yī)用鈦合金應用研究進展與產業(yè)現(xiàn)狀［J］.新材料產業(yè)，2008，（1）：45～51.

［6］朱康平，祝建雯，曲恒磊.國外生物醫(yī)用鈦合金的發(fā)展現(xiàn)狀［J］.稀有金屬材料與工程，2012，41（11）：2058～2064.

［7］馮穎芳，魏壽庸.生物醫(yī)用鈦及鈦合金材料的研究現(xiàn)狀及應用［A］.中國有色金屬工業(yè)協(xié)會鈦鋯鉿分會2012 年年會論文集［C］.北京：2012：183～190.

［8］王銘,張東惠.醫(yī)用介入器械鈦合金導絲的開發(fā)與應用（綜述）［A］.天津生物醫(yī)學工程學會第30 次學術年會暨生物醫(yī)學工程前沿科學研討會論文集［C］.天津：2010.