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    HPLC法測(cè)定奧拉西坦原料藥中的有關(guān)物質(zhì)

    2014-12-03 03:06:44劉憲勇劉世軍孫克明畢文超武警山東總隊(duì)醫(yī)院藥劑科濟(jì)南250014
    中國(guó)藥房 2014年1期
    關(guān)鍵詞:西坦奧拉原料藥

    劉憲勇,劉世軍,孫克明,張 敏,畢文超,王 巖(武警山東總隊(duì)醫(yī)院藥劑科,濟(jì)南 250014)

    奧拉西坦是由意大利ISF公司于1974年首先合成的吡咯烷酮類衍生物,為新一代腦代謝改善藥,其口服制劑和注射制劑分別于1987年和1990年在意大利首次上市。本品適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等引起的記憶與智能障礙[1-3],其不良反應(yīng)少[4]、耐受性好[5]。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局試行標(biāo)準(zhǔn)中的奧拉西坦原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查分別采用的是以色譜柱為氰基柱和C8的高效液相色譜(HPLC)法[6-7],另有文獻(xiàn)報(bào)道采用色譜柱為多聚物柱[8]、氨基柱的HPLC法。由于奧拉西坦合成工藝不同所引入的雜質(zhì)如合成原料[甘氨酰胺鹽酸鹽和4-氯乙酰乙酸乙酯(CEA)]、中間體(4-氯-3-羥基丁酸乙酯)、副產(chǎn)物等不同,因此為控制按本文中合成路線合成的奧拉西坦原料藥的質(zhì)量,筆者參考奧拉西坦含量及有關(guān)物質(zhì)檢查方法[9-12]建立了色譜柱為C18、流動(dòng)相為0.01 mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)等的HPLC法。結(jié)果表明,建立的色譜分析方法能夠檢出更多的雜質(zhì),且該色譜柱成本低。因此,最終確定本試驗(yàn)建立的HPLC法作為測(cè)定奧拉西坦原料藥中有關(guān)物質(zhì)的限量檢查方法。

    奧拉西坦的合成路線見(jiàn)圖1。

    圖1 奧拉西坦的合成路線圖Fig 1 Synthesis route of oxiracetam

    1 材料

    1.1 儀器

    日立L-7100型HPLC儀、L-7420紫外檢測(cè)器(日本日立公司);LC-20AT HPLC儀、SPD-M20A二極管陣列檢測(cè)器(日本島津公司)。

    1.2 藥品與試劑

    甘氨酰胺鹽酸鹽(武漢銀河化工有限公司,批號(hào):08-220,化學(xué)純);CEA(青島寒冰化工有限公司,批號(hào):08-220,化學(xué)純);中間體(批號(hào):Z100901)、奧拉西坦原料藥粗品(批號(hào):C100903)、奧拉西坦原料藥精品(批號(hào):110201、110301、110302,純度:99.8%、99.9%、99.8%)均為本院自制;奧拉西坦對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào):101032-200901,純度:99.7%)。

    2 色譜條件的選擇

    流動(dòng)相Ⅰ:參考奧拉西坦試行標(biāo)準(zhǔn)[6],以甲醇-水(2∶3)為流動(dòng)相Ⅰ。

    流動(dòng)相Ⅱ:參考文獻(xiàn)[12],以0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)為流動(dòng)相Ⅱ。由于此流動(dòng)相中緩沖鹽的濃度較高,易造成色譜柱堵塞,因此不采用此流動(dòng)相。

    流動(dòng)相Ⅲ:經(jīng)大量試驗(yàn)篩選確定以0.01 mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)為流動(dòng)相Ⅲ。

    色譜柱:月旭XB-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流速:0.8 ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):214 nm;柱溫:室溫;進(jìn)樣量:20 μl。

    在流動(dòng)相Ⅰ條件下,甘氨酰胺鹽酸鹽、奧拉西坦峰與中間體峰保留時(shí)間分別為2.115、3.130、4.445 min,奧拉西坦的色譜峰保留時(shí)間太小,不能有效檢驗(yàn)出樣品中的雜質(zhì)。故選擇在流動(dòng)相Ⅲ條件下,進(jìn)行方法學(xué)考察試驗(yàn)。

    3 方法學(xué)考察

    3.1 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    精密稱取甘氨酰胺鹽酸鹽、CEA、中間體和奧拉西坦對(duì)照品適量,加流動(dòng)相稀釋成質(zhì)量濃度分別約為30、5、10、10 μg/ml的溶液,作為分離度試驗(yàn)溶液。精密量取此溶液20 μl,注入色譜儀,記錄色譜圖,見(jiàn)圖2。

    由圖2結(jié)果表明,奧拉西坦色譜峰與相鄰雜質(zhì)峰均能有效分離,采用該色譜條件,可有效檢出奧拉西坦原料藥中合成原料及中間品殘留,故初步確定此色譜條件為有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件。

    圖2 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜圖1.甘氨酰胺;2.奧拉西坦;3.中間體;4.CEAFig 2 Chromatograms of system suitability test1.glycinamide;2.oxiracetam;3.intermediate;4.CEA

    3.2 破壞試驗(yàn)

    稱取奧拉西坦原料藥精品(批號(hào):110201)約11 mg 6份,分別置于10 ml量瓶中,分別進(jìn)行如下處理:(1)加流動(dòng)相溶解;(2)加入1 mol/L的鹽酸溶液2.0 ml,室溫放置2 h,用1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性;(3)加入0.5 mol/L氫氧化鈉溶液0.2 ml,室溫放置3 min,立即用0.5 mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至中性;(4)加入30%雙氧水2.0 ml,室溫放置1 h(另取流動(dòng)相同法操作,作為氧化破壞空白溶液);(5)于沸水中加熱8 h,冷卻至室溫;(6)置于4500 lx的光照條件下,照射48 h。上述各處理后溶液均加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,濾過(guò),取續(xù)濾液分別作為破壞前溶液及酸、堿、氧化、高溫、強(qiáng)光破壞后溶液。

    分別精密量取上述溶液各20 μl,注入色譜儀,色譜見(jiàn)圖3,各分離指標(biāo)結(jié)果見(jiàn)表1[其中分離度指主峰與最近雜質(zhì)峰的分離度,物料平衡結(jié)果=(破壞后峰總面積×破壞前稱樣量)/(破壞前峰總面積×破壞稱樣量)]。

    由圖3和表1可見(jiàn),本品經(jīng)酸、堿、氧化、高溫、強(qiáng)光破壞試驗(yàn),破壞出的各雜質(zhì)峰均能與主峰完全分離,主峰純度良好,不包含其他色譜峰;物料平衡結(jié)果表示,破壞試驗(yàn)中破壞出的雜質(zhì)都能有效檢出,表明該色譜條件適用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查。確定采用該色譜條件進(jìn)行奧拉西坦原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查。

    3.3 線性關(guān)系試驗(yàn)

    稱取奧拉西坦對(duì)照品10.14 mg置于100 ml量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻;精密量取1 ml置于100 ml量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品貯備溶液。分別精密量取上述貯備溶液2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 ml置于10 ml量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,分別精密量取20 μl注入色譜儀,記錄色譜圖。以質(zhì)量濃度(c,μg/ml)為橫坐標(biāo),以峰面積(A)為縱坐標(biāo),用最小二乘法計(jì)算回歸方程及相關(guān)系數(shù),得線性方程:A=29538c+134.4(r=0.9997,n=5)。結(jié)果表明,奧拉西坦檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.2104~0.6312 μg/ml。

    3.4 精密度試驗(yàn)

    稱取奧拉西坦對(duì)照品10.23 mg,置于10 ml量瓶中,用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為溶液a;精密量取此溶液1 ml置于100 ml量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,作為溶液b。精密量取上述溶液各20 μl分別注入色譜儀,記錄色譜圖,每份溶液重復(fù)進(jìn)樣6次。結(jié)果,溶液a和溶液b峰面積的RSD分別為0.31%和0.12%(n=6),表明精密度良好。

    圖3 破壞試驗(yàn)色譜圖A.酸破壞后溶液;B.堿破壞后溶液;C.氧化破壞后溶液;D.高溫破壞后溶液;E.強(qiáng)光破壞后溶液;F.破壞前溶液;1.奧拉西坦Fig 3 Chromatograms of destory testA.solution destroyed by acid;B.solution destroyed by base;C.solution destroyed by oxidation;D.solution destroyed by heat;E.solution destroyed by light;F.solution undestroyed;1.oxiracetam

    表1 破壞試驗(yàn)各指標(biāo)結(jié)果Tab 1 Evaluation results of destroy test

    3.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取“4”項(xiàng)下供試品溶液(批號(hào):110201)分別于0、2、4、6、8 h進(jìn)樣記錄色譜圖,計(jì)算主峰面積和雜質(zhì)的RSD。結(jié)果,主峰峰面積的RSD=0.67%、最大單個(gè)雜質(zhì)峰面積的RSD=2.28%、總雜質(zhì)的RSD=4.90%(n=5)。表明測(cè)定溶液在放置過(guò)程中雜質(zhì)不斷增大,因此確定本品測(cè)定溶液配制后須立即進(jìn)樣。

    3.6 定量限和檢測(cè)限試驗(yàn)

    取奧拉西坦對(duì)照品,精密稱定,用流動(dòng)相逐步稀釋并取樣檢測(cè),按信噪比約為3、10時(shí)分別得出奧拉西坦檢測(cè)限、定量限為0.95、3.95 ng。

    4 樣品中有關(guān)物質(zhì)測(cè)定

    稱取奧拉西坦精品適量,用流動(dòng)相制成約1.0 mg/ml的溶液作為供試品溶液;精密量取供試品適量,用流動(dòng)相逐步稀釋成0.01 mg/ml的溶液,作為對(duì)照溶液。在上述確定的色譜條件下,分別精密量取上述溶液各20 μl,注入色譜儀,記錄色譜圖,用主成分自身對(duì)照法測(cè)定雜質(zhì)含量。結(jié)果3批樣品(批號(hào):110201、110301、110302)的最大單個(gè)雜質(zhì)量分別為0.02%、0.03%、0.03%,總雜質(zhì)量分別為0.02%、0.03%、0.03%。

    5 討論

    采用現(xiàn)有的奧拉西坦質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法,檢測(cè)到的雜質(zhì)數(shù)量少,對(duì)合成的中間體和降解產(chǎn)物無(wú)法有效分離和檢出。本文所建立的奧拉西坦有關(guān)物質(zhì)檢查方法(與標(biāo)準(zhǔn)方法的區(qū)別只是流動(dòng)相和色譜柱)條件下,奧拉西坦出峰時(shí)間適中,流動(dòng)相中緩沖鹽濃度較小,有關(guān)物質(zhì)測(cè)定中各雜質(zhì)峰與奧拉西坦峰能有效分離;本文提到的合成工藝中可能引入的工藝雜質(zhì)及破壞試驗(yàn)中的降解雜質(zhì)不影響奧拉西坦雜質(zhì)的測(cè)定。

    綜上所述,采用本色譜條件進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)測(cè)定,方法準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便,專屬性強(qiáng),靈敏度高,能有效控制奧拉西坦原料藥中的有關(guān)物質(zhì)。

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