抗高血壓新藥埃他卡林研究文獻(xiàn)計(jì)量分析

梅和坤，王 睿，白 楠，梁蓓蓓，汶 柯，曹 江，唐銘婧，李 悅，郭育慧，王 瑾（.解放軍總醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京 00853；.天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070）

高血壓是多種心腦血管疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素，可影響重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能并可能導(dǎo)致器官的功能衰竭，新型抗高血壓藥物的研究一直是新藥研究的熱點(diǎn)。我國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所首先開發(fā)研制的抗高血壓創(chuàng)新藥物——鹽酸埃他卡林（iptakalim hydrochloride，Ipt）（注冊(cè)化學(xué)藥物1.1類），截止2012年7月已完成Ⅲ期臨床研究[1]；該藥為脂肪仲胺類鉀離子通道開放劑[2]，結(jié)構(gòu)為N-（1-甲基乙基）-2,3-二甲基-2-丁胺[3]。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，其可降低高血壓狀態(tài)下內(nèi)皮素水平的病理性增高，對(duì)抗內(nèi)皮素的縮血管效應(yīng)，抑制內(nèi)皮素和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶基因的表達(dá)[4]。其降壓作用強(qiáng)、起效快、作用平穩(wěn)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、對(duì)心率的影響小、反復(fù)用藥無(wú)明確耐藥性；可逆轉(zhuǎn)高血壓心臟和血管重構(gòu)[5]；且具有選擇性抗高血壓作用[6]；對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，可治療腦缺血性中風(fēng)或其他神經(jīng)元損傷的疾病[2]。體外實(shí)驗(yàn)研究證明：埃他卡林在整體、細(xì)胞、分子水平抑制人肺動(dòng)脈環(huán)的收縮與肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，是一個(gè)富有潛力的防治肺動(dòng)脈高壓的候選藥物[7]。目前關(guān)于埃他卡林研究的文獻(xiàn)報(bào)道越來(lái)越多，為了解其研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)和趨勢(shì)，本文采取文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，對(duì)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中埃他卡林研究文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為今后對(duì)埃他卡林的深入研究和應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入全部有關(guān)埃他卡林的體外研究、動(dòng)物研究、人體研究的論文、綜述等。

排除新聞報(bào)道、信件等。

1.2 檢索策略和方法

以題名或關(guān)鍵詞中含有“埃他卡林”、“iptakalim”為檢索字段，檢索2001年1月 – 2013年1月中國(guó)知網(wǎng)、維普、PubMed、Embase四大數(shù)據(jù)庫(kù)中埃他卡林相關(guān)文獻(xiàn)。所得文獻(xiàn)利用EndNote X5進(jìn)行分類整理，結(jié)合人工檢查和糾錯(cuò)，刪除重復(fù)的文獻(xiàn)。然后用Excel表建立評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入數(shù)據(jù)后統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 評(píng)價(jià)內(nèi)容

分析中文和英文文獻(xiàn)的年份分布、文獻(xiàn)分類（論著、綜述等）、作者、被引用的頻次、發(fā)表刊物、研究機(jī)構(gòu)等，然后對(duì)研究論著進(jìn)行系統(tǒng)分析，總結(jié)埃他卡林研究的趨勢(shì)、熱點(diǎn)、現(xiàn)狀。

2 結(jié)果

2.1 埃他卡林文獻(xiàn)檢索總體情況

維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、PudMed、Embase檢出埃他卡林文獻(xiàn)分別為95篇、380篇、62篇、108篇。4個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)入EndNote X5，經(jīng)系統(tǒng)自動(dòng)去重結(jié)合人工檢查和糾錯(cuò)后得273篇文獻(xiàn)。

2.2 各年份埃他卡林文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量變化

從2001年1月至2013年1月份，每年發(fā)表埃他卡林的文章數(shù)量波動(dòng)很大。2003 – 2007年間，對(duì)埃他卡林的研究進(jìn)入一個(gè)熱潮，主要為臨床試驗(yàn)前的基礎(chǔ)研究。2007 – 2013年間，研究埃他卡林的文獻(xiàn)數(shù)量呈下降的趨勢(shì)。研究[8]顯示：鹽酸埃他卡林可以防治野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭作用，可能與其抑制一氧化碳、內(nèi)皮素-1、B型鈉尿肽的增加有關(guān)，因此埃他卡林可能可以用于治療肺動(dòng)脈高壓。具體的文獻(xiàn)年份分布情況見圖1。

圖1 埃他卡林文獻(xiàn)發(fā)表年份分布圖Fig 1 Year distribution of iptakalim articles published in literature

2.3 埃他卡林文獻(xiàn)發(fā)表的作者、期刊、語(yǔ)言、研文機(jī)構(gòu)分析

發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)目最多的前5位作者依次是：汪海（83篇）、龍 超良（31篇）、王 鴻（26篇）、解衛(wèi)平（25篇）、崔文玉（22篇）。

收錄埃他卡林文獻(xiàn)最多的期刊為《中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)》共40篇；其他依次為《中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志》19篇；《Acta Pharmacologica Sinica》6篇；《Cardiovascular Research》5篇；《Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》5篇。

對(duì)收錄埃他卡林文獻(xiàn)語(yǔ)言進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，英文共108篇（39.6%），中文共165篇（60.4%）。

發(fā)表埃他卡林文獻(xiàn)最多的是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，共82篇；其他依次是南京醫(yī)科大學(xué)，50篇；南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，22篇；解放軍總醫(yī)院，18篇。

2.4 埃他卡林文獻(xiàn)被引頻次數(shù)分析

被引頻次數(shù)最多的文獻(xiàn)是介紹新型抗高血壓藥物鹽酸埃他卡林的藥理特性，并探討其降壓作用的分子機(jī)制[9]。被引頻次數(shù)第二位的文獻(xiàn)是介紹鹽酸埃他卡林治療腦缺血性中風(fēng)的機(jī)制，并得出其對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，且可以治療中風(fēng)和其他神經(jīng)元損傷性疾病[2]。

2.5 埃他卡林文獻(xiàn)類型和論著研究?jī)?nèi)容分析

在中國(guó)知網(wǎng)、維普、PubMed和Emase四個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢出的無(wú)重復(fù)文獻(xiàn)273篇中，論著有266篇，占總文獻(xiàn)量的97.4%，綜述7篇占2.6%。在266篇論著中體外實(shí)驗(yàn)文章有71篇（26.7%），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文章有189篇（71.1%），人體試驗(yàn)文章有6篇（2.2%）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文章所占比例較大，說(shuō)明關(guān)于埃他卡林的基礎(chǔ)研究比較成熟，而人體試驗(yàn)性文章所占的比例較小，系因新藥埃他卡林的臨床試驗(yàn)研究目前正在進(jìn)行中，結(jié)果尚未完全發(fā)表。

在273篇文獻(xiàn)中涉及機(jī)制的研究有24篇，其中關(guān)于埃他卡林對(duì)肺動(dòng)脈高壓、心臟重構(gòu)的影響以及藥理學(xué)機(jī)制的研究有7篇，結(jié)果顯示，在野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型中，新型鉀通道開放劑埃他卡林可以顯著降低右心室壓力、右心指數(shù)，升高心率和平均動(dòng)脈壓，抑制一氧化氮、內(nèi)皮素-1、腦鈉肽和腫瘤壞死因子病理性釋放，改善右心室和肺組織的病理改變，表明埃他卡林對(duì)動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭具有防治作用，其機(jī)制是埃他卡林通過(guò)刺激舒血管物質(zhì)一氧化氮的釋放，抑制縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素的分泌，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，可抑制低密度脂蛋白、同型半胱氨酸和高糖誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）mRNA表達(dá)上調(diào)，防治壓力超負(fù)荷大鼠心肌肥大和心力衰竭，逆轉(zhuǎn)低氧誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈血管重構(gòu)[10-12]；關(guān)于埃他卡林對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用及機(jī)制的研究有6篇，結(jié)果表明：1）鹽酸埃他卡林具有神經(jīng)元保護(hù)作用，可對(duì)抗谷氨酸興奮性毒性和缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。2）鹽酸埃他卡林神經(jīng)元保護(hù)作用的主要藥理學(xué)機(jī)制為激活神經(jīng)元 ATP敏感性鉀通道，進(jìn)而抑制谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)的興奮性毒性作用。3）鹽酸埃他卡林對(duì)抗缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，與其調(diào)節(jié)BC12的表達(dá)有關(guān)，它可逆轉(zhuǎn)缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元BC12表達(dá)降低。4）鹽酸埃他卡林對(duì)腦神經(jīng)元ATP敏感性鉀通道的激活作用具有選擇性，它不影響鈉通道和鈣通道的功能。5）鹽酸埃他卡林對(duì)抗谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)的興奮性毒性作用與其激活A(yù)TP敏感性鉀通道相關(guān)，其藥理學(xué)特征為抑制谷氨酸的釋放，促進(jìn)谷氨酸重?cái)z取，阻斷谷氨酸受體功能，進(jìn)而抑制腦神經(jīng)元谷氨酸的興奮性突觸傳遞，從而產(chǎn)生對(duì)抗興奮性神經(jīng)毒性作用[13-15]。

埃他卡林對(duì)肺動(dòng)脈高壓影響的研究文獻(xiàn)有16篇，結(jié)果顯示：埃他卡林可以降低慢性、低氧性或缺氧性肺動(dòng)脈高壓，是一個(gè)潛在的治療肺動(dòng)脈高壓的新型藥物[16-17]。

3 討論

3.1 檢索范圍及途徑

從數(shù)據(jù)庫(kù)收錄內(nèi)容看，中國(guó)知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)均是收錄時(shí)間長(zhǎng)、收錄范圍廣、收錄期刊多的綜合性書目型數(shù)據(jù)庫(kù)，是文獻(xiàn)研究首選的原始研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，可分別代表國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)大致的分布規(guī)律和趨勢(shì)。而中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)是我國(guó)代表性的數(shù)據(jù)庫(kù)，它們是收錄期刊最多、專業(yè)文獻(xiàn)量最大的中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)；Embase收錄藥物方面的文獻(xiàn)量大，占40%左右。

3.2 埃他卡林的研究趨勢(shì)與現(xiàn)狀

由于埃他卡林是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院自主研發(fā)的化合物，因此目前國(guó)外還沒有關(guān)于埃他卡林的研究。

國(guó)內(nèi)對(duì)埃他卡林的基礎(chǔ)研究已經(jīng)基本成熟，2012年7月已完成Ⅲ期臨床研究。但關(guān)于埃他卡林的臨床試驗(yàn)研究的文獻(xiàn)只有6篇，其中4篇文章都是關(guān)于研究中國(guó)健康志愿者單次口服鹽酸埃他卡林片安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)[3，18-20]，在試驗(yàn)過(guò)程中未見嚴(yán)重不良事件，也未見可能與藥物有關(guān)的臨床不良反應(yīng)，當(dāng)給藥劑量為25 mg時(shí)，受試者的耐受性仍較好，安全較高[19]，并且其藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，單次口服5 ~ 25 mg的埃他卡林片，藥代動(dòng)力學(xué)與給藥劑量呈正比[20]。文獻(xiàn)[21]采用LC-MS/MS法測(cè)定人體內(nèi)埃他卡林的血藥濃度；文獻(xiàn)[22]研究埃他卡林對(duì)缺氧性肺動(dòng)脈高壓（HPH）患者自由基代謝的影響。

綜上所述，埃他卡林的基礎(chǔ)研究已比較成熟，由于其臨床試驗(yàn)在持續(xù)進(jìn)行中，該藥臨床研究將越來(lái)越廣泛，目前開展的有藥理機(jī)制研究及關(guān)于肺動(dòng)脈高壓的臨床研究，因此隨著臨床試驗(yàn)的不斷深入，對(duì)埃他卡林的研究會(huì)越來(lái)越多。