多西他賽與康萊特序貫胸腔灌注聯(lián)合熱療治療惡性胸腔積液療效觀察

劉金婷，郝仲芳，孫壽廣 (天津市寧河縣醫(yī)院腫瘤科，天津 301500)

惡性胸腔積液是晚期癌癥的常見并發(fā)癥，大量胸腔積液可引起呼吸循環(huán)功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，縮短生存期，嚴(yán)重者可致死亡。因此，采取有效措施控制胸腔積液對提高生活質(zhì)量，延長生存期有重要意義。郭海周等［1］研究發(fā)現(xiàn)熱療具有抗腫瘤和增強抗癌藥物療效的作用，聯(lián)合胸腔內(nèi)化療治療惡性胸腔內(nèi)積液可增強療效。筆者采用多西他賽聯(lián)合康萊特注射液灌注化療序貫熱療治療惡性胸腔積液取得了一定的治療效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:2010年1月～2012年12月我科收治的惡性胸腔積液患者100例，48例經(jīng)胸水脫落細(xì)胞病理學(xué)證實，52例為結(jié)合病史、影像學(xué)、血清及胸水腫瘤標(biāo)志物、胸水常規(guī)、生化診斷，B超證實有大量胸腔積液，卡氏評分50～70分，預(yù)計生存期＞3個月，治療前近1個月未行靜脈化療及放射治療。且無熱療禁忌證。100例患者隨機分為單純胸腔灌注化療組(對照組)及胸腔灌注化療聯(lián)合熱療組(研究組)，各50例，兩組間一般資料比較，見表1。患者性別、年齡、病程、病種等一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組間一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 對照組治療方法:采用胸腔灌注化療法。胸腔灌注化療法:所有患者均經(jīng)由B超定位，胸腔內(nèi)置入中心靜脈導(dǎo)管約13 cm，局部縫合后透明敷貼固定，接負(fù)壓引流袋，引流量不超過1000 ml/d，不引流時三通關(guān)閉導(dǎo)管。待胸腔積液基本引流完畢后(B超或胸部X線正位片證實)予多西他賽40 mg加0.9%生理鹽水40 ml胸腔內(nèi)注射，生理鹽水20 ml加利多卡因0.1 g加地塞米松5 mg胸腔灌注。灌注結(jié)束后囑患者變換體位使藥物充分與胸膜接觸，灌注化療1次/周，4周為1個療程。

1.2.2 觀察組治療方法:胸腔灌注化療藥物聯(lián)合熱療法。予胸腔置管待胸腔積液基本引流完畢后予以42℃康萊特注射液100 ml胸腔內(nèi)注射，多西他賽40 mg加0.9%生理鹽水40 ml胸腔內(nèi)注射，生理鹽水20 ml加利多卡因0.1 g加地塞米松5 mg胸腔灌注，胸腔灌注方法同上，待胸腔灌注0.5～1 h后進行胸部的局部熱療(HG-2000型體外高頻熱療機為珠海市和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn))，輻射器距皮膚5 cm，輸出功率為800～1200 W，電壓180～200之間，輸出頻率為13.56 MHz，持續(xù)加熱60分鐘，輸出溫度控制在41～43℃之間，每3天1次，4周為1個療程。

所有患者胸腔灌注化療前30 min均予以甲氧氯普胺注射液10 mg肌內(nèi)注射及鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液3 mg靜脈滴注，多西他賽治療前12 h予地塞米松10 mg靜脈滴注，預(yù)防惡心、嘔吐及抗過敏治療，治療期間，所有患者定期進行血常規(guī)、肝腎功能以及心電圖、B超等檢查，治療1個療程后，對兩組的臨床療效進行觀察和比較。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生活質(zhì)量改善情況:根據(jù)Karnofsky功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)，對兩組患者生活質(zhì)量改善情況進行觀察和比較:①改善:與治療前相比，治療后提高大于10分;②穩(wěn)定:與治療前相比，治療后分值沒有明顯變化;③惡化:與治療前相比，治療后減少大于10分。

1.3.2 胸腔積液控制情況:根據(jù)WHO癌性滲出液療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(CR):積液完全吸收持續(xù)4周以上;部分緩解(PR):積液吸收50%以上持續(xù)4周以上;無變化(NC):積液減少不足50%，增加不足25%;進展(PD):積液增加大于25%。以CR+PR計算有效率。

1.3.3 毒副反應(yīng):觀察兩組的消化道反應(yīng)及血液學(xué)毒性，根據(jù)WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進行評價，可分成0～4度，治療組還包括局部有無燙傷、脂肪硬結(jié)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胸腔積液控制情況:研究組胸腔積液控制的有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.28，P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者胸腔積液控制情況［例(%)］

2.2 生活質(zhì)量改善情況:研究組生活質(zhì)量改善的有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.131，P ＜0.01)。見表3。

2.3 毒副反應(yīng):化療相關(guān)的毒副反應(yīng)主要為惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，以及骨髓抑制等血液學(xué)毒性，均為1～2度。兩組消化道反應(yīng)及血液學(xué)毒性之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表3 兩組患者生活質(zhì)量改善情況(即KPS評分變化情況)［例(%)］

研究組無燙傷病例，僅有2例脂肪硬結(jié)，約3周后自行消退。

3 討論

近年來，熱療在腫瘤治療領(lǐng)域取得了較多進展。熱療治療惡性腫瘤的主要作用機制［2］有:①通過改變細(xì)胞膜的流動性與通透性導(dǎo)致細(xì)胞修復(fù)困難、功能受損甚至死亡;②通過抑制腫瘤細(xì)胞呼吸來抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成;③誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;④增強機體免疫功能;⑤影響腫瘤血管血流;⑥協(xié)同放化療增敏、增效。熱療的熱效應(yīng)可以在分子水平上引起細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致細(xì)胞自穩(wěn)性下降及腫瘤組織內(nèi)微血栓形成，造成腫瘤組織缺血、缺氧，從而加速癌細(xì)胞凋亡，比較適用于機體狀況較差不能耐受靜脈化療的晚期癌癥患者［3］。

多西他賽為紫杉類藥物，通過促進微管雙聚體裝配成微管，同時通過防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖，臨床上主要治療晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌，療效確切，但是用于胸腔灌注化療治療惡性胸腔積液的報道較少。David等［4］研究表明:多西他賽胸腔灌注給藥，胸水的多西他賽濃度比靜脈給藥高1000倍，但不良反應(yīng)較靜脈給藥明顯下降。Perng等［5］使用紫杉醇胸腔灌注治療惡性胸腔積液，治療后1個月的有效率為92.19%。許濤等［6］治療確診的肺癌伴胸腔積液患者56例，對照組胸腔灌注多西他賽，對照組多西他賽聯(lián)合高聚生，結(jié)果對照組和研究組的有效率分別為57.1%和85.7%。多西他賽治療胸腔積液的機制目前尚不明確，可能與紫杉醇的直接抗腫瘤作用和致胸膜硬化有關(guān)。

康萊特注射液是從中藥薏苡仁中提取制作而成的，具有雙向廣譜抗癌活性成分，對惡性胸腔積液療效肯定?？梢宰鳛閻盒阅[瘤代謝調(diào)節(jié)治療劑，提高化療近期治療有效率，提高患者免疫機能及生活質(zhì)量［7］。其主要抗癌作用機制有:①通過抑制炎性因子分泌來阻止癌性惡液質(zhì)發(fā)生發(fā)展;②抑制腫瘤細(xì)胞生長;③抑制腫瘤血管生成;④誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;⑤逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的化療耐藥［8］。此外，它作為脂類制劑，還能為機體提供高能量的營養(yǎng)，故適用于晚期惡性腫瘤患者。

本研究中，單純胸腔內(nèi)多西他賽灌注化療治療惡性胸腔積液有效率為62%，聯(lián)合康萊特注射液及熱療后，有效率升為86%，兩組間差異明顯。改善生活質(zhì)量是晚期惡性腫瘤患者的重要治療目標(biāo)之一，如果患者胸水得到控制，那么胸悶、憋氣、喘息等各種不適癥狀亦得到明顯緩解，將為進一步的積極治療創(chuàng)造有利條件。在本研究中，對照組的有效率為64%，研究組的有效率為90%，兩組差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且研究組KPS評分升高20分及30分的占多數(shù)(共70%)，而對照組KPS評分升高10分占多數(shù)，升高20分及30分的較少(共34%)。另外，50例患者中僅有21例出現(xiàn)輕度化療相關(guān)性不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，但化療藥物所致的消化道反應(yīng)與血液學(xué)毒性，兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明多西他賽胸腔灌注化療聯(lián)合熱療治療惡性胸腔積液在提高療效的同時并未增加化療藥物的不良反應(yīng)，研究組無燙傷病例，僅有2例脂肪硬結(jié)，約3周后自行消退。因此，二者聯(lián)合治療惡性胸腔積液是安全有效的。

綜上所述，多西他賽與康萊特胸腔灌注聯(lián)合熱療治療惡性胸腔積液比單純多西他賽胸腔灌注化療療效增加，但不良反應(yīng)未增加，值得臨床推廣。此治療方法對患者遠(yuǎn)期療效及長期生存的影響，有待進一步觀察隨訪。

［1］ 郭海周，李謙平，王建軍，等.惡性胸腔積液不同熱灌注化療模式療效比較［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20(1):78.

［2］ 鄧業(yè)瀚，鐘惟德.惡性腫瘤熱療的新進展［J］.中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2013，19(1):77.

［3］ 劉寶瑞，錢曉萍.腫瘤熱化療的基礎(chǔ)與臨床研究進展［J］. 國外醫(yī)學(xué)·腫瘤學(xué)分冊，2004，31(1):34.

［4］ David R，Jones MD，Matthew D，et al.Phase I Trial of Intrapleural Docetaxel Administered Through an Implantable Catheter in Subjects with a Malignant Pleural Effusion［J］.Thoracic Oncology，2010，5(1):75.

［5］ Perng RP，Chen YM，Wu MF，et al.Phase II trial of intrapleural paclitaxel injection for non-small-cell lung cancer patients with malignant pleural effusions［J］.Respiratory medicine，1998，92(3):473.

［6］ 許 濤，張 濤，高 輝，等.多西他賽聯(lián)合高聚生局部治療肺癌伴惡性胸腔積液療效觀察［J］.醫(yī)學(xué)信息，2013，26(9):73.

［7］ 景俊杰，李小玲，南月清.康萊特注射液對腫瘤治療的作用研究進展［J］.中國藥物與臨床，2013，13(11):1447.

［8］ 姚慶華，郭 勇.薏苡仁甘油三酯(康萊特)治療晚期惡性腫瘤患者機制研究進展［J］.中國腫瘤臨床，2012，39(16):1151.