1，2-苯并異噻唑啉-3-酮的生產(chǎn)與工藝進(jìn)展

蔡華，蔡繼權(quán)

（1. 雅培-眼力?。ê贾荩┲扑幱邢薰荆憬?杭州310018；2. 浙江省傳化專用化學(xué)品研究院，浙江 杭州311200）

1，2-苯并異噻唑啉-3-酮 （1.2-Benzisothia zolin-3-one，簡(jiǎn)稱BIT）具有突出的抑制真菌、霉菌、細(xì)菌和藻類等微生物滋生的作用，是重要的新型工業(yè)殺菌、防霉、防腐劑。 BIT 無(wú)刺激性，大白鼠急性經(jīng)口LD50為1400 mg／Kg，屬低毒性，也未發(fā)現(xiàn)其致癌、致畸、致突變性。BIT 在廣泛的pH 值和200 ℃溫度下殺菌效果不變，具有良好的穩(wěn)定性。BIT 使用方便，生產(chǎn)中不需特殊設(shè)備即可直接添加，對(duì)金屬無(wú)腐蝕，在土壤中半衰期小于24 h，不會(huì)在水生生物體內(nèi)聚積。 BIT 已被歐美、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家廣泛應(yīng)用于各種工業(yè)產(chǎn)品的防腐防霉。 專家預(yù)測(cè)，僅在造紙、 乳膠漆行業(yè)中，全球每年的BIT 需求就超過4000 t 。 BIT 的工業(yè)生產(chǎn)和綠色環(huán)保合成工藝越來(lái)越受到重視。 本文闡述BIT的工業(yè)生產(chǎn)與提純、 操作要點(diǎn)和合成工藝路線新進(jìn)展。

1 1，2-苯并異噻唑啉-3-酮工業(yè)生產(chǎn)工藝路線

1.1 制取主要原料2，2′- 二硫代二苯甲酸反應(yīng)式

1，2-苯并異噻唑啉-3-酮生產(chǎn)主要原料2，2′- 二硫代二苯甲酸除了作生產(chǎn)BIT 的主要原料外，還是許多重要藥品的中間體。

①多硫化反應(yīng)：

②重氮化反應(yīng)：

③二硫化反應(yīng)：

④酸化反應(yīng)：

⑤氨溶反應(yīng)：

⑥中和反應(yīng)：

1.2 制取1，2-苯并異噻唑啉-3-酮（BIT）主要反應(yīng)式

①酰氯化反應(yīng)：

②溴化反應(yīng)：

③氨溶反應(yīng)：

1.3 主要原料2，2′- 二硫代二苯甲酸制取工藝與控制要點(diǎn)

工藝過程： 將配制好冷卻至0 ～5 ℃的亞硝酸鈉溶液緩緩加入重氮化釜中進(jìn)行重氮化反應(yīng)（0～5 ℃，20 ～30 min ，淀粉-碘化鉀試紙變蘭為終點(diǎn)），生成的重氮鹽溶液以一定速度加到二硫化反應(yīng)釜中進(jìn)行二硫化反應(yīng) （投重氮鹽溶液0 ～5℃，30 min；脫氮?dú)庵饾u升溫到常溫，1.5 ～2 h），則生成二酸鈉料液。再將該料液經(jīng)酸化、脫硫化氫（80 ～90 ℃，1 h）、氨溶（終點(diǎn)為pH 值8 ～9）后置于釜底過濾器中（終點(diǎn)為濾液pH 值6 ～7），濾去廢渣，液體用真空吸回二硫化反應(yīng)釜，經(jīng)鹽酸中和（終點(diǎn)為剛果紅試紙變色）成二酸，送至離心機(jī)脫水，濾餅送烘房干燥（烘房溫度100 ± 10 ℃，二酸含水率≤0.5%），粉碎（細(xì)度40 目通過）后供合成1，2-苯并異噻唑啉-3-酮工段用。

控制要點(diǎn)：嚴(yán)格控制投料比。當(dāng)投入的鄰氨基苯甲酸含量以及其它原料含量變化時(shí)，則應(yīng)按比例作相應(yīng)的調(diào)整。在重氮化反應(yīng)中，應(yīng)嚴(yán)格控制反應(yīng)在0 ～5 ℃以內(nèi)進(jìn)行，當(dāng)溫度高至5 ℃時(shí)應(yīng)暫停加入亞硝酸鈉，必要時(shí)可投入碎冰降溫，待溫度降至5 ℃以下時(shí)，再加入亞硝酸鈉，反應(yīng)時(shí)間控制在0.5 h 以內(nèi)。 亞硝酸鈉加入量以淀粉-碘化鉀試紙變蘭為終點(diǎn)。 如配制好的亞硝酸鈉溶液已用完，試紙尚未變色，則可補(bǔ)加適量的亞硝酸鈉溶液；如試紙變蘭而亞硝酸鈉尚未加完，則可停止加入，棄去余液。亞硝酸鈉極易氧化，必須隨配隨用，不許隔班配制。 嚴(yán)格控制二硫化反應(yīng)溫度在0 ～5 ℃范圍，重氮化投料期間要密切注意鍋內(nèi)情況，若出現(xiàn)漲鍋可暫停加入重氮鹽。

1.4 傳統(tǒng)1，2-苯并異噻唑啉-3-酮制備工藝與操作要點(diǎn)

酰氯化反應(yīng)：①投料：二酸、氯化亞砜、苯及催化劑；②反應(yīng)溫度：物料沸騰回流；③反應(yīng)終點(diǎn)：物料液相清澈，固體顆粒迅速沉降，氯化氫和二氧化硫逸出較少。流程：苯自高位計(jì)量槽流入BIT 反應(yīng)釜，向釜中加入“二酸”及催化劑，并由氯化亞砜計(jì)量槽加入氯化亞砜后，加熱物料進(jìn)行酰氯化反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至常溫，加適量溴進(jìn)行溴化反應(yīng)；然后自氨水高位槽中加入適量氨水進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后蒸脫溶劑，料液成鹽后經(jīng)過熱過濾器過濾后放入結(jié)晶桶，用鹽酸中和成微酸性，冷卻，結(jié)晶，過濾，得BIT 產(chǎn)品。酰氯化反應(yīng)時(shí)逸出的氯化氫和二氧化硫混合氣體經(jīng)冷疑器導(dǎo)出至水沖泵系統(tǒng)吸收，所得吸收液經(jīng)堿液中和后排放。

溴化反應(yīng)： ①投料：溴；②反應(yīng)溫度：常溫（＜20 ℃）；③反應(yīng)時(shí)間：10 ～15 min。

環(huán)化反應(yīng)： ①投料：氨水；②反應(yīng)溫度：60 ～70 ℃； ③反應(yīng)時(shí)間：30 min； ④物料pH 值：始終≥8。

蒸苯：①溫度：75 ～85 ℃；②時(shí)間：約1 h；③蒸餾結(jié)束物料pH 值≥8。蒸脫苯時(shí)，苯與水的混合氣體經(jīng)冷疑器冷凝后，由分液器初步分層，苯層依次進(jìn)入酸洗槽和水洗槽進(jìn)行洗滌、沉降、分離操作，苯洗滌后呈中性或微堿性。苯脫水要求達(dá)到清澈透明。 所得回收苯在苯儲(chǔ)槽中經(jīng)氯化鈣干燥后回用。

成鹽：①投料：液堿；②反應(yīng)時(shí)間：10 min；中和：加鹽酸至pH 為4 ～5。

成品干燥：①溫度：80 ～90 ℃；②含水量：＜1%。

操作要點(diǎn)：

①保證“二酸”和氯化亞砜及催化劑的投料比。氯化亞砜不足，使反應(yīng)不完全；過多，使副反應(yīng)增加且氨水消耗增加。 如投入的“二酸”量有變化，則氯化亞砜用量及催化劑用量比例要相應(yīng)地變化。

②?；磻?yīng)時(shí)間：以達(dá)到反應(yīng)終點(diǎn)為標(biāo)準(zhǔn)，在以上投料比的情況下，大約需1 h 左右。

③保證環(huán)化反應(yīng)期間的pH 值。 如發(fā)現(xiàn)pH＜8，可補(bǔ)加氨水。

④防止苯的流失。因?yàn)楸綖橐兹加卸净瘜W(xué)品，它的流失有可能帶來(lái)火災(zāi)的危險(xiǎn)，故在操作輸送時(shí)不允許流失。蒸餾苯時(shí)要全部蒸餾干凈，在洗滌時(shí)要沉降充分，仔細(xì)分離，以免將苯帶入廢水，威脅安全。

⑤保證苯的脫水質(zhì)量。 酰氯化反應(yīng)用無(wú)水操作系統(tǒng)，故回收的苯應(yīng)基本無(wú)水，否則將影響酰氯化效果。為此，苯的洗滌、沉降和分離操作，要盡量避免帶水相。

⑥原料溴和氯化亞砜在搬運(yùn)、加料時(shí)，必須十分小心，不得打破、泄漏，空瓶也不準(zhǔn)隨地亂放，應(yīng)集中存放。

2 1，2-苯并異噻唑啉-3-酮合成工藝新進(jìn)展

1，2-苯并異噻唑啉-3-酮的生產(chǎn)工藝路線都以“二酸”（2，2′- 二硫代二苯甲酸）為起始原料，以化學(xué)法使“二酸”中的-s--s--鍵斷裂，然后在NH3存在下閉合環(huán)化生成。

2，2′- 二硫代二苯甲酸合成路線主要有3條[1]：一是從鄰氨基苯甲酸出發(fā)，通過重氮化，然后再用多硫化鈉硫化得到目標(biāo)產(chǎn)物； 二是從鄰氨基苯甲酸出發(fā)通過重氮化，然后與SO2反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物； 三是由鄰氯苯甲酸出發(fā)通過硫化得到目標(biāo)產(chǎn)物。 杭州市化工研究院賀賢璋在《2，2＇- 二硫代二苯甲酸的制備》一文中認(rèn)為：第三條路線雖然起始原材料價(jià)格較低，但由于分離上的難度，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。 第一和第二條合成路線最終產(chǎn)品的分離、純化都比較容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，但第二條路線采用了SO2氣體，必須建立一套用于吸收過量未反應(yīng)的SO2氣體的吸收裝置而增加投資與生產(chǎn)成本，因此采用第一條合成路線較為合理[1]。但據(jù)上海桑迪精細(xì)化工研究所有限公司、上海桑迪精細(xì)化工有限公司倪越、馬晨曉、趙俊、嚴(yán)萬(wàn)春等人報(bào)道[2，3]，他們研究的卻正是第二條工藝路線。

2.1 2，2′- 二硫代二苯甲酰氯溴化再氨溶法合成

浙江省化工研究院張瀚、徐孺牛等人成功地運(yùn)用該法合成了BIT，并經(jīng)多次條件優(yōu)化實(shí)現(xiàn)了工業(yè)生產(chǎn)[4]。 該合成路線即前2 所述BIT 的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝路線，也是BIT 工業(yè)生產(chǎn)的最常見方法，已被國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。 其合成路線相對(duì)簡(jiǎn)單，分離容易，成品純度較高，合成總收率較高，可達(dá)60%～70%，缺點(diǎn)是需使用溴，操作工藝要求苛刻，投資較大，設(shè)備腐蝕較嚴(yán)重，廢水較多。

2.2 先制2，2′-二硫代二苯甲酰胺再溴化堿析法合成

使用該合成工藝路線先用2，2′-二硫代二苯甲酰氯制取中間體2，2′-二硫代二苯甲酰胺，再溴化堿析，合成總收率約為40%～50%。 該法優(yōu)點(diǎn)為產(chǎn)品純度較高，缺點(diǎn)是需使用溴，操作條件較差，中間體二硫化二苯甲酰胺需要干燥，投資大，設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，操作周期長(zhǎng)，因此工業(yè)化生產(chǎn)通常較少采用該合成工藝路線。 但由于多步合成能夠盡可能提高產(chǎn)物純度，所以該法經(jīng)常被應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室中合成BIT[5]。

2.3 在2，2′-二硫代二苯甲酰氯的氨水溶液中通氯氣法合成

據(jù)上海桑迪精細(xì)化工有限公司倪越、馬晨曉、趙俊、嚴(yán)萬(wàn)春等人報(bào)道[2，3]，他們的合成工藝是：在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和脫氣裝置的四口瓶中，加入20%氨水1000 g 和上一批硫化二苯甲酰氯，先通入82 g 氯氣，保持溫度在30 ～40 ℃0.5 h后，脫除多余氨，并用液堿調(diào)節(jié)溶液pH 值到11 ～l2，冷凍結(jié)晶，得BIT 鈉鹽（淡黃色）。 將此鈉鹽溶解于1500 mL 水中，加15 g 活性炭，加熱脫色后，用硫酸中和至pH 值為4 ～5，析出BIT 原藥，過濾、 洗滌，即得類白色產(chǎn)品245 g，其純度為98.5%（HPLC），熔點(diǎn)為156 ～157 ℃，收率75%。該路線產(chǎn)率較高，反應(yīng)過程可以連續(xù)進(jìn)行，也非常適合于工業(yè)生產(chǎn)，但其需使用氯氣，相對(duì)于溴會(huì)給操作過程帶來(lái)更大的危險(xiǎn)性和難度，且對(duì)設(shè)備的腐蝕較上述2 種方法更為嚴(yán)重，因此并沒有被廣泛采用。

2.4 在2，2′-二硫代二苯甲酰氯的氨溶液中通空氣法合成[6]

江蘇省大豐市天生藥業(yè)有限公司陳天生等人申請(qǐng)的中國(guó)發(fā)明專利CN101570519A 仍以2，2′-二硫二苯甲酸為起始原料，在溶劑（如四氯化碳、甲苯、氯化苯、三氯甲烷等）和有機(jī)堿催化劑（如二甲基甲酰胺、三乙胺、二異丙胺、吡啶、喹啉等）存在下，使用氯化亞砜氯化得到2，2′- 二硫二苯甲酰氯，再蒸除過量的氯化亞砜，后加入氨水中，并向反應(yīng)液中通入空氣岐化進(jìn)而環(huán)化一步合成1，2-苯并異噻唑啉-3-酮（BIT）；接著加堿成鹽，冷卻析晶，分離、溶解，加酸析出，離心，水洗，甩干而得成品。 與上述路線相比，該法不必使用溴，生產(chǎn)過程清潔無(wú)污染，解決了BIT 傳統(tǒng)生產(chǎn)方法中需使用鹵素的問題，提供了一種工藝簡(jiǎn)單、成本更低、 收率相當(dāng)?shù)?，2-苯并異噻唑啉-3-酮的制備方法，具有較好的工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用前景。

2.5 用BTC 替代氯化亞砜等進(jìn)行酰氯化再在氨溶液中通空氣法合成[7]

杭州職業(yè)技術(shù)學(xué)院童國(guó)通和浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院翁建全以2，2′- 二硫代苯甲酸為原料，用BTC 即雙（三氯甲基）碳酸酯代替氯化亞砜等進(jìn)行酰氯化，且在氨溶液中通空氣代替氯氣進(jìn)行歧化環(huán)合、酸化析晶進(jìn)而制得BIT 產(chǎn)品。該合成方法既避免了劇毒化學(xué)品氯氣的使用，也較好地解決了硫磷副產(chǎn)化合物對(duì)環(huán)境的污染問題，符合綠色化學(xué)與清潔生產(chǎn)要求，反應(yīng)過程條件溫和，操作方便，是符合綠色環(huán)?？沙掷m(xù)發(fā)展的BIT工業(yè)生產(chǎn)方法之一。

3 結(jié)論

本文闡述了以鄰氨基苯甲酸、亞硝酸鈉、硫化鈉、 硫磺等為原料進(jìn)行重氮化和二硫化反應(yīng)合成制得并經(jīng)酸化、氨溶、中和等工藝提純制得2，2′-二硫代二苯甲酸，再經(jīng)酰氯化、溴化、環(huán)合制取1，2-苯并異噻唑啉-3-酮產(chǎn)品的傳統(tǒng)反應(yīng)路線、 工藝指標(biāo)、操作要點(diǎn)、操作步驟和安全生產(chǎn)注意事項(xiàng)，介紹了其合成工藝路線和最新進(jìn)展，提供了1，2-苯并異噻唑啉-3-酮綠色環(huán)保的工業(yè)生產(chǎn)方法。

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