高齡非瓣膜病性房顫患者長期應用華法林抗凝治療的療效與安全性

胡廣卉，武云濤，陳艷梅，趙保鋼，高迎春，朱潤秀

非瓣膜病性房顫（NVAF）是老年患者中最常見的心律失常，NVAF對增加卒中發(fā)生率已成共識。臨床應用華法林在NVAF抗凝治療以減少卒中發(fā)生已有多項研究，但在高齡老年患者中長期應用華法林的安全性報道尚少，故本研究針對80歲以上NVAF的患者長期應用華法林抗凝的效果及安全性進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2004年6月至2009年6月間在北京軍區(qū)總醫(yī)院干四科住院患者口服華法林抗凝治療的NVAF患者，按年齡分為3組，高齡老年組55例，年齡≥80歲，平均年齡（84.3±2.1）歲，男性45例，女性15例；老年組45例，年齡65～79歲，平均年齡（75.5±2.17），男性34例，女性11例；中年組37例，年齡＜65歲，平均年齡（56.4±2.79）歲, 男性24例，女性13例。入選患者長期服用華法林抗凝治療，對入選患者回顧性根據(jù)心房纖顫的血栓栓塞危險評估CHA2DS2-VASc評分及抗栓治療的出血風險評估HAS-BLED評分（所有患者CHA2DS2-VASc評分均＞2分，HAS-BLED評分為1～2分），均符合NVAF患者的抗凝治療標準。入選患者NVAF病史3～30年，平均（5.1±2.5）年?；颊咧饕喜⒓膊?型糖尿病、高血壓病、陳舊性腦梗塞、冠心病、心臟起搏器植入術后、甲狀腺功能低下，3組患者合并疾病無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。均排除肝腎功能不全及出血性疾病。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)檢查 所有患者用藥前均常規(guī)查血常規(guī)、肝腎功能、血脂、凝血功能及國際標準化比值（INR）、甲狀腺功能、心電圖、心臟及腹部超聲。

1.2.2 華法林用藥和監(jiān)測方法 華法林（2.5 mg/片，上海信宜制藥廠生產(chǎn)），初始劑量為2.5 mg qd，對于高齡老年組、老年組患者采用低強度抗凝，INR控制在l.6～2.5之間。中年組INR控制在2.0～3.0之間，服用華法林后第1～3 d、7 d采血檢測INR，以后每周檢查1次，根據(jù)INR測定值及其變化趨勢來調(diào)整華法林劑量，INR分別低于1.6、2.0增加劑量，分別高于2.5、3.0則減少劑量，每次增減劑量為0.625 mg（1/4片）。INR連續(xù)2次在目標范圍1.6～2.5、2.0～3.0后，隔1周進行復測，如果復測值穩(wěn)定在目標范圍則認為患者達到抗凝的初步穩(wěn)態(tài)，記錄此時的華法林劑量及INR，第1個月后每月隨訪測定一次，半年后每2個月隨訪測定一次，一年后每年隨訪一次。如遇到手術及胃腸鏡操作、拔牙、出血等情況停服華法林，7～21 d后繼續(xù)恢復華法林治療，根據(jù)目標INR調(diào)整華法林劑量。嚴格按說明書注意影響華法林的飲食及藥物。

1.2.3 隨訪及觀察指標 所有患者進行定期隨訪，主要通過電話及每年患者的正常體檢資料收集患者的病情變化及INR和華法林的劑量。隨訪5年，觀察高齡老年組、老年組和中年組患者口服華法林5年時華法林的療效及安全性。療效及安全性評價指標：藥物不良反應（出血、皮疹、胃腸道不適、大便潛血陽性等）以及臨床栓塞事件。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，三組均數(shù)比較采用方差分析，兩組間比較采用q檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 服用華法林的有效安全劑量 連續(xù)隨訪5年，三組患者的華法林用量在隨訪第5年時與首次達到目標INR穩(wěn)態(tài)的華法林劑量相當，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。高齡老年組和老年組的華法林用量及INR值低于中年組（P＜0.05），高齡老年組與老年組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 有效性及安全性 服用華法林后，在隨訪期間三組患者均未發(fā)生缺血性卒中。高齡老年組發(fā)生腹膜后血腫1例；老年組有1例在用藥過程中出現(xiàn)支氣管咯血，經(jīng)調(diào)整用藥后癥狀消失；中年組發(fā)生胃部大出血1例。其他均為輕微出血，在發(fā)生輕微出血后及時華法林減量均能停止出血；高齡老年組發(fā)生牙齦出血6例、皮下淤血2例、尿化驗有紅細胞2例，便潛血陽性3例；老年組發(fā)生牙齦出血5例、皮下淤血2例、尿化驗有紅細胞1例；中年組發(fā)生牙齦出血5例，皮下出血1例、尿化驗有紅細胞1例，便潛血陽性2例。高齡老年組（25.5%，14/55）、老年組（20.0%，9/45）、中年組（27.0%，10/37）出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。其中1例高齡患者（87歲）用藥4.5年時，因肺部感染死亡。1例患者因冠狀動脈三支病變10年余，家屬拒絕行冠狀動脈旁路移植術，因心功能衰竭合并肺部感染于口服華法林3.5年時死亡。

表1 不同年齡組長期應用華法林劑量及INR的比較

3 討論

心房纖顫是臨床常見的心律失常，其發(fā)病率隨著年齡增長逐年上升。心房纖顫是缺血性卒中的一個重要的獨立危險因素[1]。NVAF導致心臟缺乏有效的機械運動，易在心房內(nèi)形成血栓，這種心源性栓子是引起卒中的重要危險因素[2]。對NVAF患者而言，預防血栓栓塞并發(fā)癥具有非常重要的意義。近年內(nèi)關于NVAF應用華法林預防卒中的一級預防薈萃分析表明，華法林可降低卒中的發(fā)生率64%[3]。因華法林的副作用是出血，需監(jiān)測INR。實際臨床工作中，雖然NVAF的抗凝治療已經(jīng)逐漸得到臨床醫(yī)生的共識，但對于高齡患者，同時也是出血的高危人群，由于大多數(shù)醫(yī)生顧忌其依從性以及用藥風險，故華法林在高齡NVAF患者中應用較少，最終未能很好的預防卒中事件的發(fā)生[4]。尤其長期應用華法林的安全性報導尚少。

本研究觀察了高齡老年NVAF患者應用華法林5年的療效及安全性。美國心臟協(xié)會與美國心臟病學會，歐洲心臟病學會制定的心房纖顫治療指南中推薦華法林抗凝后的INR檢測指標為：NVAF患者為2.0～3.0，瓣膜病心房纖顫患者為2.5～3.5。而日本的一項研究顯示[5]，NVAF用華法林抗凝后INR在1.5～2.1比2.0～3.0出血者危險性下降，療效一致。本研究采用不同年齡不同抗凝強度長期應用華法林5年，三組患者無1例發(fā)生缺血性卒中，說明不同強度抗凝預防腦栓塞療效同樣顯著。三組患者的華法林用量在隨訪第5年時與首次達到目標INR穩(wěn)態(tài)的華法林劑量相當。高齡老年組和老年組的華法林用量低于中年組，高齡老年組與老年組比較無統(tǒng)計學差異。三組患者發(fā)生嚴重出血及輕微出血的情況無統(tǒng)計學差異。從本研究結果看高齡老年人長期應用華法林，嚴格檢測INR情況下是安全有效的。

華法林為香豆素類口服抗凝血藥，化學結構與維生素K相似，其抗凝血作用的機制是競爭性拮抗維生素K的作用，減少維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，從而抑制血液凝固。華法林口服易吸收，生物利用度達100%，血漿蛋白結合率為99.4%，半衰期約為40～50 h，口服后12～24 h即起效，1～3 d作用達高峰，持續(xù)2～5 d。華法林導致出血并發(fā)癥的原因很復雜，包括是否規(guī)律服藥、對華法林敏感、合并疾病及合并用藥等，但最主要與抗凝強度有關。高齡老年心房纖顫患者通常合并高血壓、糖尿病、冠心病等多種疾病，需同時服用多種藥物。在應用華法林時，應注意藥物的反應、吸收速度、食物和藥物的干擾，在治療過程中以INR在目標范圍之間調(diào)整劑量。

老年心房纖顫不僅是卒中的高危因素，同時也是出血的高危因素，年齡大于85歲的心房纖顫患者抗凝后顱內(nèi)出血風險是70～74歲者的2.5倍。AFFIRM試驗中，嚴重出血者平均年齡為72.3歲，年齡每增加1歲，嚴重出血并發(fā)癥的風險增加約5%[6]。故高齡老年人應用華法林時初次用藥前應常規(guī)測定患者的INR，用藥后第1周檢測2次INR，根據(jù)INR測定值確定下次服用華法林的劑量，第2～4周改為每周檢測1次INR，當INR達到目標值并穩(wěn)定（即連續(xù)2次達到目標INR）后，每隔4周檢測1次INR即可。INR的目標值依據(jù)病情而定，一般高齡老年建議為1.6～2.5。老年患者使用華法林時，如出現(xiàn)出血，稍輕者（如皮下淤斑）除加強抗凝監(jiān)測外， 不需特殊處理；稍重者（如肉眼血尿）絕大多數(shù)經(jīng)減量或短期暫停服藥1～2次出血即得以控制，控制后可恢復治療劑量的華法林；由于老年患者的自身特點，華法林用量要比年輕患者小，在應用過程中，要注意嚴密監(jiān)測，根據(jù)個體差異對其進行個體化治療。

本研究樣本量少，期待更大規(guī)模的臨床研究進一步闡明高齡老年人NVAF患者用華法林抗凝后INR在1.5～2.0的療效及安全性。

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