食道癌相關(guān)基因研究進(jìn)展

官璇++吳謹(jǐn)

摘 要：食管癌的發(fā)生和發(fā)展受多種因素的影響，其中基因功能的變化可能是重要原因之一。該文綜述了與食管癌早期診斷、預(yù)后、治療及預(yù)防有關(guān)的多種癌基因和抑癌基因，以利于讀者更好的理解食管癌的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：食管癌 癌基因 抑癌基因

中圖分類號(hào)：R34 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2014）10（a）-0020-03

Research on the Changes of Genes in Esophageal cancer

GUAN Xuan WU Jin

（1.School of Basic Medical Sciences， Chengdu Medical College， Sichuan Chengdu ，610500， China；2. Preclinical and Forensic Medicine， Sichuan University， Sichuan Chengdu，610041，China）

Department of Forensic Biology， Sichuan University， Chengdu 610041， China Abstract The onset and development of esophageal cancer is affected by multiple factors. Functional variations of genes may be one of the most important factors. To help the readers understand the importance of oncogenes and cancer suppressor genes in the diagnosis， treatment， prognosis and prevention of esophageal cancer， this review introduces current state of knowledge about the association between genes and esophageal cancer， and the underlying mechanisms.

Key words：esophageal cancer oncogene cancer suppressor gene

食道癌是常見的消化道惡性腫瘤，死亡率居各種癌癥的第6位[1]。主要有鱗癌和腺癌兩種形式。食道癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)涉及多因素、多階段、多基因變異積累及相互作用的過程[2，3]。目前研究認(rèn)為，在細(xì)胞癌變過程中，癌基因的激活和抑癌基因的失活可能是細(xì)胞癌變的分子基礎(chǔ)，細(xì)胞凋亡相關(guān)基因和腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因異常等也與之有關(guān)[4]。因此，加強(qiáng)對(duì)食道癌特異的分子遺傳學(xué)學(xué)變化的研究，不僅有助于闡明其發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，而且對(duì)臨床治療也有一定的指導(dǎo)作用。

癌基因（oncogene）是人類或其他動(dòng)物細(xì)胞（以及致癌病毒）固有的一類基因，又稱轉(zhuǎn)化基因，它們一旦活化便能促使人或動(dòng)物的正常細(xì)胞發(fā)生癌變。抑癌基因（cancer suppressor genes）是指產(chǎn)生直接或間接抑制細(xì)胞增殖、癌變的腫瘤抑制基因，其在腫瘤的發(fā)生、治療與預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。

癌基因和抑癌基因的研究對(duì)于食道癌的早期診斷、判斷預(yù)后、治療及預(yù)防等方面都有重要的意義，將會(huì)為食道癌的診斷與治療提供科學(xué)的分子基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

1 癌基因

1.1 myc基因

myc族基因是核蛋白基因家族，為細(xì)胞內(nèi)的原癌基因，基因定位于8q23，主要包括C-myc，L-myc，N-myc。較多的研究證實(shí)其表達(dá)與細(xì)胞增生、腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Sarbia等[5]通過對(duì)食道癌發(fā)生不同階段的C-myc表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在重度不典型增生上皮和腺癌標(biāo)本才有C-myc基因擴(kuò)增現(xiàn)象，從而認(rèn)為C-myc基因擴(kuò)增在食管腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中是一個(gè)晚期事件。國(guó)內(nèi)楊立峰[6]等研究發(fā)現(xiàn)，myc基因擴(kuò)增率高的食道癌患者其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及外侵性顯著高于對(duì)照組，以此可以推測(cè)，myc基因過度表達(dá)的食道癌細(xì)胞預(yù)示高度惡性、侵襲、轉(zhuǎn)移率高，治療預(yù)后差。

1.2 C-erbB-2基因

C-erbB-2基因定位于17q21，最早在乙基亞硝基脲引起的大鼠神經(jīng)母細(xì)胞癌株中發(fā)現(xiàn)，可以編碼184kU的具有酪氨酸酶活性的跨膜糖蛋白，后續(xù)研究認(rèn)為其在細(xì)胞增殖和分化調(diào)控中起重要作用。Lam等[7]研究癌旁不典型增生組織及Barrett粘膜中發(fā)現(xiàn)C-erbB-2的基因擴(kuò)增和過表達(dá)，認(rèn)為這一現(xiàn)象可能是部分食道癌發(fā)生中的早期事件，也有研究表明其在食道癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用，提示C-erbB-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性者較陰性者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[8]，導(dǎo)致預(yù)后不佳。

1.3 CyclinD基因

CyclinD基因，又稱為prad1基因，位于11q13號(hào)染色體上，目前研究認(rèn)為其是一種細(xì)胞周期相關(guān)癌基因。CyclinD基因可編碼CyclinD1蛋白，后者是細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)成分，G1～S轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵周期蛋白。在食管鱗癌中常發(fā)現(xiàn)CyclinD1基因擴(kuò)增或過表達(dá)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和生存率下降等相關(guān)。Roncalli[9]等研究發(fā)現(xiàn)，食道癌組織中存在CyclinD基因的擴(kuò)增和過度表達(dá)，正常食管上皮和胃粘膜組織則無(wú)基因擴(kuò)增和過度表達(dá)現(xiàn)象。CyclinD基因與抑癌基因Rb及p16關(guān)系密切，有研究認(rèn)為cyclinD和p16在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期活動(dòng)中構(gòu)成反饋調(diào)節(jié)通路[10]，并產(chǎn)生相互拮抗作用，兩者任一發(fā)生突變或過表達(dá)等異常均可引起調(diào)節(jié)通路障礙而表現(xiàn)為細(xì)胞增殖失控，細(xì)胞過度增殖并導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

1.4 MTA1基因

MTA1是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移侯選基因，位于人染色體14q32.3，基因全長(zhǎng)為2.2kb，編碼一個(gè)含703個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)mtal，分子量為79.4 kD，屬于核小體重構(gòu)和脫乙?；鶑?fù)合物（NuRD）的組成成員之一，它通過促進(jìn)組蛋白脫乙?；?，影響基因的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，參與信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)調(diào)節(jié)，與多種腫瘤組織，尤其是上皮源性惡性腫瘤組織的侵襲轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)[11]。Toh等[12]對(duì)47例食管鱗癌標(biāo)本進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，47例樣本中有16例發(fā)生MTA1基因高表達(dá)，且與食道癌發(fā)生血管浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。王俊平等[13]研究亦發(fā)現(xiàn)人食管鱗癌組織MTA1蛋白表達(dá)明顯升高，MTA1與食道癌的發(fā)生發(fā)展及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

1.5 MET基因

MET基因定位于7q31區(qū)，其編碼產(chǎn)物為一種190 000的酪氨酸激酶受體，是一種腫瘤轉(zhuǎn)化基因。作用機(jī)制可能為其編碼受體通過與肝細(xì)胞因子相結(jié)合，進(jìn)而使酪氨酸激酶磷酸化，啟動(dòng)細(xì)胞的有絲分裂，并促進(jìn)細(xì)胞變形和向腺上皮的形態(tài)分化。Hu等通過對(duì)61例食管鱗狀細(xì)胞癌樣本的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)MET的表達(dá)率高達(dá)91.8%，且與食管鱗癌的分化程度明顯相關(guān)。秦艷茹等[14]研究發(fā)現(xiàn)，MET在食道癌組織中的陽(yáng)性率高于癌旁正常組織，食道癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中MET的陽(yáng)性率高于癌組織，提示MET可能與食道癌不良預(yù)后和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

2 抑癌基因

2.1 DPC4

DPC4基因是重要的抑癌基因，定位于染色體18q21.1。其編碼蛋白Smad 4是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）超家族受體的直接底物。在TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，DPC4與不同的Smad蛋白相互作用是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中心環(huán)節(jié)。腫瘤DPC4基因失活，會(huì)導(dǎo)致Smad-TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的破壞，從而失去對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用[15]，因此DPC4也可被認(rèn)為是一種腫瘤抑制劑[16]。

有研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)了174例食道癌組織和30例癌旁正常食管黏膜的DPC4基因的蛋白表達(dá)，研究顯示DPC4在癌旁正常食管黏膜和食道癌中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為80%、40.8%，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明DPC4的低表達(dá)與食道癌的發(fā)生有一定的關(guān)系。研究表明，DPC4的表達(dá)缺失與組織分化有關(guān)，分化越差的惡性腫瘤，DPC4的缺失率越高[17]。

2.2 PTEN

PTEN又稱MMAC1或TEP1，是Li等[18]從原發(fā)性乳腺癌、前列腺癌以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株克隆得到的，定位于人染色體10q23.3，是一種具有雙特異性磷酸酶活性的新型抑癌基因，也是目前惟一具有磷酸酶活性的抑癌基因，該基因可通過對(duì)PIP3脫磷酸，抑制PIP3/PKB生存信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞停滯在G1期或促使細(xì)胞凋亡[19]，在腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、腫瘤轉(zhuǎn)移中起到一定作用[20]。而至今在食道癌研究表明，PTEN基因突變?cè)谑车腊┙M織中的發(fā)生頻率較低，而僅表現(xiàn)為蛋白表達(dá)普遍下降[21]。PTEN蛋白在正常食管鱗狀上皮和癌組織都主要表達(dá)于細(xì)胞漿內(nèi)，胞核內(nèi)也可見，呈棕黃色顆粒[20]。李勁松等研究顯示[22]， PTEN在食管鱗癌中的表達(dá)率明顯低于癌旁正常食管黏膜組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tachibana等[23] 研究發(fā)現(xiàn)PTEN的表達(dá)隨著腫瘤的惡性程度升高有下調(diào)的趨勢(shì)。蔣虹等[24]研究發(fā)現(xiàn)，食道癌組織中PTEN表達(dá)水平明顯低于癌旁組織，呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，且隨著食道癌的進(jìn)展，其表達(dá)呈逐漸下降趨勢(shì)[25]。

2.3 DMBT1

DMBT1基因位于人類染色體10q26.13，因在髓母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)細(xì)胞瘤中廣泛缺失而得名，該基因表達(dá)產(chǎn)物可促進(jìn)細(xì)胞的分化，發(fā)揮其抑制腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用。研究表明，該基因表達(dá)下調(diào)、缺失、突變失活與多種腫瘤，特別是與上皮細(xì)胞腫瘤的發(fā)生發(fā)展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)深度存在一定相關(guān)性。張光斌[26]等研究發(fā)現(xiàn)DMBT1在體外的過表達(dá)會(huì)抑制食道癌細(xì)胞的侵襲，但具體機(jī)制目前還不能闡述清楚。王越英等[27]研究報(bào)道，在食道癌組織中，DMBT1mRNA陽(yáng)性表達(dá)缺失率存在明顯增高，且其缺失率于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤外侵嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。

2.4 nm23

nm23由Steeg等在1988年從K-1753鼠黑色素瘤細(xì)胞株分離出來(lái)，是腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。該基因在人類定位于染色體17q21-22，全長(zhǎng)8.5 kb。陳艷[28]等對(duì)哈薩克族食道癌樣本的研究中發(fā)現(xiàn)，nm23-H1低表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)，其可能機(jī)制為nm23-H1低表達(dá)導(dǎo)致食道癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移表型，并改變了其生物學(xué)行為，進(jìn)而與腫瘤的浸潤(rùn)及淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)

總之，食道癌變是一個(gè)多階段進(jìn)行性演變過程，其病因?qū)W研究涉及遺傳和環(huán)境多個(gè)方面。在其遺傳病因?qū)W研究方面，眾多的研究涉及到多種相關(guān)或獨(dú)立的基因或分子改變，并認(rèn)為食道癌變是多種基因變化綜合作用的結(jié)果。但各種分子事件在食道癌腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用比重及機(jī)制，目前尚缺乏權(quán)威數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步研究。近年來(lái)，食道癌的遺傳學(xué)研究主要集中于尋找并研究癌變?cè)缙诨?，并進(jìn)一步深入探討其致癌機(jī)制，以實(shí)現(xiàn)食道癌的早期診斷、治療、高危人群早期檢測(cè)及生物防治，為降低食道癌的發(fā)病率和病死率提供參考或依據(jù)。食道癌基因治療的研究也形成一定的規(guī)模，有望在不久的將來(lái)實(shí)現(xiàn)突破。

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