阿立哌唑與齊拉西酮對精神分裂癥患者血糖、血脂和體重影響的Meta分析*

鄭 偉 唐利榮 趙秀芹 翁永振 陳 斌 馬 辛 向應強

近年來，隨著多受體作用機制的新型非典型抗精神病藥物在臨床上得到廣泛的應用，藥物所引起的高血糖、高血脂、體質量增加等代謝方面的問題將可能進一步增加心血管疾病和糖尿病的發(fā)生［1］。而阿立哌唑與齊拉西酮作為晚近新上市應用于臨床的非典型抗精神病藥物;由于對血糖、血脂和體重的影響輕微，已經引起國內外學者的關注。國內多項臨床研究［2-7］報道阿立哌唑與齊拉西酮對精神分裂癥患者血糖、血脂和體重的影響結果不盡一致，為了更全面、直觀、正確的評價阿立哌唑與齊拉西酮對精神分裂癥患者血糖、血脂和體重影響的差異，本文對這些研究進行了Meta分析。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 文獻納入標準 ①僅限隨機對照試驗(RCTs);②Jadad 量表評估為高質量文獻;③語言限于中文發(fā)表的文獻。排除標準:①文獻不能提供有效數據用于綜合分析;②聯用其他干預手段同時對體質量進行干預的文獻;③相同數據重復發(fā)表的文獻;④文獻質量較差的或數據不完整的研究。

1.1.2 對象納入標準 ①研究對象為人，性別不限，年齡18～65歲;②診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標準》(CCMD-3)或《疾病和有關健康問題的國際統計分類》第10 版(ICD-10)或《美國精神障礙分類與診斷標準》第4 版(DSM-IV)的精神分裂癥診斷標準。排除標準:①有嚴重軀體疾病的患者;②同時患有其它重性精神障礙者、癡呆、精神發(fā)育遲滯和嚴重認知功能損害者;③已知的酒精和藥物等精神活性物質濫用者;④有嚴重自殺意念和行為的患者;⑤入組2 周前使用抗精神病以及其它影響體質量的藥物的患者;⑥懷孕或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 干預措施 治療組服用阿立哌唑治療，對照組服用齊拉西酮治療;兩組治療期間均不可聯用其它可以影響體質量的藥物或治療手段，準許予對抗副作用藥物。

1.2.2 結局指標 主要結局指標:①體質量(BW)，計量單位為千克(kg);體質量指數(BWI)=體質量/身高2，計量單位為kg/m2;②空腹血糖(FBG);總膽固醇(TC);甘油三酯(TG);低密度脂蛋白(LDL-c);高密度脂蛋白(HDL-c)。

1.2.3 文獻檢索策略 計算機檢索CBM、CNKI和萬方數據庫，檢索時限從建庫起至2013年9月，經多次補充調整，檢索詞包括阿立哌唑、齊拉西酮和精神分裂癥等。檢索策略和檢索詞根據數據庫有所調整，均采用主題詞與自由詞結合方式檢索，檢索摘要和關鍵詞等其他項目均不做限制。

1.2.4 文獻篩選與資料提取 由2 位評價者根據納入標準獨立篩選文獻后交叉核對，若存在分歧則由第3 位作者進行判定。2名評價者獨立對納入文獻進行數據提取后核對，對于不一致的數據進行原文核對并討論后達成一致，若未能達成一致則由第3 位評價者裁定。提取數據的內容包括作者、發(fā)表年代、研究例數、干預措施、結局指標等。

1.2.5 文獻質量評價 由2名評價員以互盲的形式采用Jadad 量表獨立對文獻進行評估;Jadad 量表包括:①隨機序列的產生;②盲法;③撤出與退出;④分配隱藏。Jadad 量表采用0～6分記分法:1～3分視為低質量文獻，4～6分視為高質量文獻。

1.3 統計處理 采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.1.0軟件進行Meta分析，包括:①異質性檢驗:對多個獨立研究進行異質性檢驗，計算Q 統計量，若異質性結果I2＜50%時，表明各研究結果間有統計學同質性，選用固定效應模型(Fixed Effect Model);若異質性結果I2≥50%時，表明各研究結果間有統計學異質性，則選用隨機效應模型(Random Effect Model);②效應量加權合并時，計數資料采用比值比(OR)、連續(xù)變量資料采用標準均數差(SMD)作為合并效應量，并描述其95%可信區(qū)間(CI)，同時進行Z 檢驗，得到綜合評價。檢驗水準采用P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果 3個數據庫共檢索到151 篇文獻，查重后剩余51 篇。閱讀文獻題目和摘要后排除29 篇明顯不符合選擇標準的文獻并保留22 篇可能相關的文獻。閱讀全文后按照選擇標準，最終納入6 篇文獻［2-7］關于阿立哌唑與齊拉西酮對精神分裂癥患者血糖、血脂和體重的隨機對照試驗。排除12 篇中，5 篇是無具體數據;4 篇文獻數據完全相同，只采用數據較完整的文獻;4 篇均為低質量文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價 6 篇文獻共納入586例精神分裂癥患者，其中阿立哌唑治療組292例，齊拉西酮對照組294例;研究終點時間6 周1 篇，8 周4 篇，12 周1 篇。文獻的質量評價采用Jadad 量表，其結果顯示，6 篇文獻均采用隨機化方法，僅3 篇文獻盲法均恰當，也具體描述了撤除與退出的數量和理由，見表1。

表1 納入研究基本情況及Jadad 量表文獻質量評價

2.3 發(fā)表偏倚 有關治療后空腹血糖變化的4個研究、有關治療后血清總膽固醇4個研究、有關治療后甘油三酯4個研究分別以治療效果為x 軸，每項研究樣本量的大小為y 軸作散點圖，了解文獻潛在的發(fā)表偏倚。結果發(fā)現3個散點圖的分布均大致呈對稱倒漏斗狀排列，發(fā)表偏倚較小。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 兩種藥物對血糖干預的Meta分析 共納入4 篇RCTs 均提供了阿立哌唑與齊拉西酮對346例精神分裂癥患者FBG 干預的有效數據，各研究結果間無統計學異質性(Q=2.21，P=0.53，I2=0%)，因此采用固定效應模型作Meta分析。Meta分析結果表明:森林圖中菱形圖案均位于垂直線中間，與垂直線相交，其中合并的SMD 值為-0.03(95%CI:-0.24～0.18)，差異無統計學意義(P=0.79)，見表2。

表2 兩種藥物對血糖、血脂及體重影響的Meta分析治療后兩組間比較

2.4.2 兩種藥物對血脂干預的Meta分析 共納入4 篇RCTs 均提供了阿立哌唑與齊拉西酮對346例精神分裂癥患者TCH和TG 干預的有效數據，各研究結果間無統計學異質性(Q=0.92～3.22，P=0.36～0.82，I2=0%～7%)，因此均采用固定效應模型作Meta分析。Meta分析結果表明，森林圖中菱形圖案均位于垂直線中間，與垂直線相交，其中合并的SMD 值為-0.01～0.11(95%CI:-0.22～0.20)，差異無統計學意義(P=0.31～0.91)，見表2。

共納入3 篇RCTs 均提供了阿立哌唑與齊拉西酮對286例精神分裂癥患者HDL-c和LDL-c 干預的有效數據，各研究結果間無統計學異質性(Q=0.75～1.69，P=0.42～0.69，I2=0%)，因此均采用固定效應模型作Meta分析。其中HDL-c 的Meta分析結果表明:森林圖中菱形圖案均位于垂直線左側，不與垂直線相交，其中合并的SMD 值為0.24(95%CI:0.01～0.47)，差異有統計學意義(P=0.04);而LDL-c 的Meta分析結果表明，森林圖中菱形圖案均位于垂直線中間，與垂直線相交，其中合并的SMD 值為0.19(95%CI:-0.04～0.43)，差異無統計學意義(P=0.10)。提示干預結束時阿立哌唑組HDL-c 高于齊拉西酮組，見表2。

2.4.3 兩種藥物對體質量干預的Meta分析 共納入2 篇RCTs 均提供了阿立哌唑與齊拉西酮對120例精神分裂癥患者BW和BMI 干預的有效數據，各研究結果間無統計學異質性(Q=0.08～0.24，P=0.62～0.78，I2=0%)，因此均采用固定效應模型作Meta分析。其中BW 的Meta分析結果表明，森林圖中菱形圖案均位于垂直線左側，不與垂直線相交，其中合并的SMD 值為-0.31(95%CI:-0.56～-0.05)，差異有統計學意義(P=0.02);而BMI 的Meta分析結果表明，森林圖中菱形圖案均位于垂直線中間，與垂直線相交，其中合并的SMD 值為-0.09(95%CI:-0.47～0.30)，差異無統計學意義(P=0.66)。提示干預結束時阿立哌唑組BW 低于齊拉西酮組，見表2。

3 討論

代謝綜合征主要包括中心性肥胖、血壓升高、糖代謝異常，是心血管疾病的危險因素之一［8］。精神分裂癥患者常常因服用抗精神病藥物及疾病本身的影響易出現代謝綜合征［9-11］。而抗精神病藥物對血糖、血脂及體重的影響涉及多種受體系統，如阻斷多巴胺D2受體、去甲腎上腺素a1 受體及組胺H1 受體等。阿立哌唑與齊拉西酮對a1 受體、H1 受體親和力非常弱，因此阿立哌唑與齊拉西酮對精神分裂癥患者的代謝影響較小，但在臨床工作中，對于存在代謝綜合征風險的精神分裂癥患者，臨床工作者如何選擇阿立哌唑或齊拉西酮舉棋不定。本研究旨在收集阿立哌唑與齊拉西酮對精神分裂癥患者血糖、血脂及體重影響的隨機對照研究并進行Meta分析，為臨床實踐提供更為可靠的證據。

納入的6個研究Meta分析結果表明，阿立哌唑與齊拉西酮治療后比較:阿立哌唑治療患者的高密度脂蛋白高于齊拉西酮治療的患者，差異有統計學意義(P＜0.05);阿立哌唑治療患者的體重低于于齊拉西酮治療的患者，差異有統計學意義(P＜0.05);表明齊拉西酮對體重及脂質代謝的影響比阿立哌唑嚴重。阿立哌唑和齊拉西酮對空腹血糖、甘油三脂、血清總膽固醇、低密度脂蛋白和體質量指數的影響無差異。考慮所納入的6個研究時間跨度為6～12 周，故目前結論只表明阿立哌唑治療短期內(12 周)對體重及脂質代謝的影響較齊拉西酮小。尚不能推斷長期治療的影響差異如何，國內也需要進行阿立哌唑與齊拉西酮對血脂及體重影響的長期隨訪研究。

本研究局限性在于:首先研究對象主要納入精神分裂癥患者，并非所有精神障礙患者，故所得結論適用人群有限;其次納入研究的數量和樣本量有限，可能會影響結果的可靠性，但對各個領域已發(fā)表的Meta分析查閱發(fā)現，納入3 篇左右文獻的研究并不在少數［12-13］，結果仍具有一定的代表性;最后考慮代謝綜合征跟文化關系較大，故系統評價納入文獻均為中文，可能存在語言偏倚，而且未對觀察時間分亞組進行Meta分析。針對以上的不足，未來仍需在國內進行設計嚴格、樣本量大、同質性好的隨機對照試驗以驗證阿立哌唑與齊拉西酮對中國精神分裂癥患者血糖、血脂及體重影響的差異。至于阿立哌唑與齊拉西酮對血糖、血脂及體重的遠期影響差異如何，期待今后進行更高質量的、長期的隨機對照研究。

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