腫瘤逃避T細胞免疫監(jiān)視的研究進展①

任一鑫 張嘉寧(大連醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，大連 116044)

免疫監(jiān)視學(xué)說最早是由Ehrlich于1909年提出的，其認為免疫系統(tǒng)的一個關(guān)鍵作用是識別并清除腫瘤，之后又不斷有學(xué)者(Burnet and Thomas)完善免疫監(jiān)視學(xué)說理論，認為免疫系統(tǒng)能夠清除新生的腫瘤病變［1］。而腫瘤能夠逃避免疫監(jiān)視則被視為腫瘤的十大特征之一［2］。盡管免疫監(jiān)視理論目前仍有爭議，T細胞在體內(nèi)抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的重要角色卻已得到公認［3，4］。本文將針對T細胞和腫瘤的相互作用做一綜述，為理解腫瘤如何逃避T細胞的免疫監(jiān)視作用提供參考。

1 T細胞在腫瘤免疫監(jiān)視中的作用

T細胞是通過能夠結(jié)合抗原肽的T細胞受體(TCR)而被激活的，這些抗原肽也稱腫瘤相關(guān)抗原(Tumor-associated-antigen，TAA)，由主要組織相容性復(fù)合物(MHC)分子呈遞。MHCⅠ類分子呈遞的抗原肽被CD8+T細胞識別，并刺激CD8+T細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子誘導(dǎo)凋亡配體(TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)以及穿孔素和顆粒酶殺傷靶細胞。MHCⅡ類分子呈遞的抗原肽則被CD4+T細胞識別，在適應(yīng)性抗腫瘤免疫中也發(fā)揮重要作用。CD4+T細胞和CD8+T細胞是最重要的輔助和效應(yīng)細胞［5］:1型CD4+T細胞(Th1)可通過對CD8+T細胞的輔助作用促進腫瘤組織的破壞，2型CD4+T細胞(Th2)可促進B細胞產(chǎn)生特異性抗體。T細胞的激活還需要輔助分子提供共刺激信號，其中CD28/B7介導(dǎo)的共刺激信號的作用最為主要［6］?；罨腃D4+T細胞可通過表達共刺激因子CD40的配體結(jié)合樹突狀細胞(Dendntric cells，DC)表面的CD40提高DC誘導(dǎo)CTL的能力，還可通過分泌白細胞介素2(IL-2)促進CTL的增殖。CTL可遷移至腫瘤微環(huán)境，并表達Fas配體(FasL)，通過與Fas結(jié)合，啟動Fas信號途徑，導(dǎo)致靶細胞凋亡［7］。此外，能夠產(chǎn)生γ干擾素(IFN-γ)的CD4+T細胞和CD8+T細胞被普遍認為在抑制和殺傷腫瘤細胞的過程中具有重要作用［8］，活化的CD4+T細胞可通過增加IFN-γ的分泌顯著提高天然免疫的細胞組分，如巨噬細胞和自然殺傷(NK)細胞，增加的IFN-γ水平又可提高CD8+T細胞識別高表達MHCⅠ類分子的能力。但是，并非所有的T細胞都具有抗腫瘤效應(yīng)，如同時表達CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的CD4+T細胞(CD4+CD25+Foxp3+)，即調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)就被認為具有促進腫瘤生長的作用［9］。

2 腫瘤逃避T細胞免疫監(jiān)視的機制

2.1 T細胞免疫耐受和識別障礙 T細胞的免疫耐受包括中樞免疫耐受和外周免疫耐受。中樞免疫耐受是指在胸腺發(fā)育的過程中消除了對MHC/自身抗原肽復(fù)合物具有高親和力的T細胞，而腫瘤的TAA與這些自身抗原肽是一致的，因此不能被T細胞受體識別和結(jié)合。外周免疫耐受是指正常情況下T細胞對自身抗原肽的無能狀態(tài)，這些無能T細胞需要被抗原呈遞細胞(Antigen presenting cell，APC)，主要是DC通過交叉致敏激活［10］。在這個過程中，DC首先要通過Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)或維甲酸誘導(dǎo)基因1(RIG-1)家族感受源自細菌、病毒等微生物的危險信號分子，稱為病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，如脂多糖，富含 CpG 的 DNA，病毒RNA等，然后上調(diào)CD80和CD86等共刺激分子，與活化的CD4+T細胞共同激活CTL。同時，死亡的腫瘤細胞也會釋放一些危險信號，如鈣網(wǎng)蛋白、高遷移率族蛋白1(HMGB1)，損失相關(guān)分子模式(Damage-associated molecular pattern，DAMP)信號通過TLR共同傳遞給DC，繼而打破T細胞的外周免疫耐受［11］。然而，未被PAMP和DAMP激活的DC也能夠呈遞自身抗原和MHC復(fù)合物，但不能提供足以激活T細胞的共刺激分子，識別了自身抗原和MHC復(fù)合物的T細胞還是處于無能狀態(tài)的，最終這些T細胞在被稱作交叉耐受的過程中走向凋亡。

腫瘤細胞逃避CTL識別的主要機制包括MHCⅠ類分子的下調(diào)或完全缺失，這種下調(diào)和缺失現(xiàn)象在多種人源和鼠源腫瘤中被頻繁地觀察到［12］，如頭頸鱗癌、食管鱗癌、肺癌和前列腺癌等。造成這種現(xiàn)象的原因包括:染色體6p21上與雜合性缺失相關(guān)的MHC基因點突變和大片段缺失［13］;特異性轉(zhuǎn)錄因子的缺失和表觀遺傳學(xué)改變，如DNA高度甲基化干擾轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控導(dǎo)致MHCⅠ類分子的表達減少;變異的β2-微球蛋白嚴(yán)重地破壞MHCⅠ類分子向細胞表面轉(zhuǎn)運。MHCⅠ類分子的裝配和向細胞膜的轉(zhuǎn)運依賴于抗原加工呈遞(AMP)，AMP包括蛋白酶體亞基低分子量多肽2(LMP2)和低分子量多肽7(LMP7)、抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白(TAP)1和2以及一些分子伴侶如tapsin的作用［14］，而啟動子甲基化是阻礙tapsin、TAP1和TAP2表達的原因。IFN-γ在AMP中也起重要作用，特別是針對一個TAP1和LMP2基因共用的 IFN-γ依賴的雙向啟動子，在IFN-γ存在時，干擾素調(diào)節(jié)因子1(IRF-1)作為轉(zhuǎn)錄因子與TAP1/LMP2啟動子內(nèi)的干擾素調(diào)節(jié)元件(IRF-E)結(jié)合，增強TAP1和 LMP2的表達。表觀遺傳的改變使IRF-1的轉(zhuǎn)錄激活功能受到抑制，IFN-γ無反應(yīng)性，繼而MHCⅠ類分子低表達［15］。

2.2 T細胞的無應(yīng)答狀態(tài) T細胞的無應(yīng)答狀態(tài)與細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4/CD152)和程序性死亡受體1(PD1/CD279)密切相關(guān)，這些抑制性受體在T細胞活化的過程中是上調(diào)的，并且能夠與既表達于DC表面同時也表達在腫瘤表面的B7家族分子相互作用［16］。CTLA-4、PD1和 B細胞與T細胞衰減因子(BTLA)能夠提供T細胞抑制信號，這些抑制信號能夠?qū)е耇CR介導(dǎo)的信號衰減，減弱細胞增殖、細胞因子分泌及細胞周期進程［17］。IFN-γ可上調(diào) PD1，PD1再與表達于卵巢癌、食管癌、尿路上皮癌等多種腫瘤細胞的B7家族成員B7-H1相互作用，并與這些腫瘤患者預(yù)后不良密切相關(guān)。CTLA-4通過介導(dǎo)對APC表面的CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的反式內(nèi)吞作用阻止CD80和CD86與共刺激分子B7的受體CD28的結(jié)合［18］。CTLA-4也能夠與CD80和CD86競爭，結(jié)合CD28并激活蛋白磷酸酶2A(PP2A)［19］。PP2A使蛋白激酶B(Akt)脫磷酸化并拮抗了TCR/CD28信號通路，導(dǎo)致IL-2分泌減少和細胞周期停滯。

T細胞的無應(yīng)答狀態(tài)還可由瘤內(nèi)高水平的轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)引起［20］。TGF-β 可抑制 T 細胞的增殖、分化和活化。TGF-β介導(dǎo)的T細胞抑制可能是由于TCR組分的mRNA水平下降和T細胞激酶、ZAP70及CD3-zeta等信號分子的水平降低而導(dǎo)致細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不足［21］。此外，TGF-β還可通過抑制穿孔素、顆粒酶A和B、FasL以及IFN-γ等細胞毒性介質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄阻止CTL的細胞毒作用［22］。前列腺素E2(PGE2)也可誘導(dǎo)T細胞無應(yīng)答，環(huán)氧化酶COX-2的同工酶在多種腫瘤中過表達并產(chǎn)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的PGE2，PGE2可影響細胞凋亡，血管再生和遷移［23］。

半乳糖凝集素(Galectin/Gal)，主要是 Gal-1、Gal-3和Gal-9也可參與腫瘤的免疫逃避［24］，Galectin與β半乳糖苷有高度的親和力，可以影響多種細胞功能，如黏附、遷移、趨化、增殖、凋亡和分化等。Galectin在黑色素瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌及乳腺癌中的過表達被證明與這些腫瘤的侵襲相關(guān)，并被認為是天然的免疫抑制蛋白，尤其是Galectin-1在誘導(dǎo)T細胞凋亡中起重要作用，其可能的機制是Galectin-1能夠干擾TCR復(fù)合物在脂筏上的正確裝配［25］。

2.3 腫瘤細胞抵抗T細胞殺傷 T細胞殺傷靶細胞(被病毒感染的細胞或惡性腫瘤細胞)一般被認為是通過鈣依賴的穿孔素/顆粒酶途徑或非鈣依賴的死亡受體途徑。體內(nèi)和體外實驗已經(jīng)證明腫瘤細胞可以通過表達絲氨酸蛋白激酶抑制劑PI-9/SPI-6，干擾穿孔素/顆粒酶途徑抵抗CTL的殺傷［26］。

腫瘤細胞上的死亡受體如CD95(Fas)、TRAIL受體1和2可以與它們的天然配體CD95L、TRAIL結(jié)合形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物，以誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。但這種凋亡過程可被腫瘤細胞阻止:黑色素瘤表達高水平的抗凋亡調(diào)節(jié)因子FLICE被證明與抵抗由TRAIL介導(dǎo)的凋亡相關(guān)［27］，腫瘤細胞還可通過滅活或下調(diào)死亡受體抵抗凋亡，p53功能缺失或癌基因ras對CD95的影響可發(fā)生于轉(zhuǎn)錄水平，造成CD95的缺失，在結(jié)腸癌中也可觀察到CD95的減少。不僅是轉(zhuǎn)錄水平，基因突變和缺失也可導(dǎo)致CD95和TRAIL受體的功能喪失，如CD95、TRAILR1和R2的胞質(zhì)信號域缺乏被發(fā)現(xiàn)于多發(fā)性骨髓瘤、成人T細胞白血病、胃癌和乳腺癌。

腫瘤細胞還可表達誘餌受體(DcR)，這些誘餌受體與配體結(jié)合，競爭性抑制死亡受體信號途徑。CTL上的配體CD95L和TRAIL可分別與多種惡性腫瘤的誘餌受體sCD95、肺癌、結(jié)腸癌和膠質(zhì)母細胞瘤的DcR-3、原發(fā)性胃腸癌的TRAIL-R3(DcR-1)、結(jié)腸癌的TRAIL-R4(DcR-2)、乳腺癌和前列腺癌的TRAIL-R5結(jié)合。

2.4 腫瘤細胞反攻 T細胞的一種特殊死亡方式稱為激活誘導(dǎo)細胞死亡(AICD)，是指已激活的T細胞的凋亡。腫瘤源外體(TEXs)可下調(diào)初始激活T細胞 CD3ζ和 JAK3的表達并介導(dǎo) CD8+T細胞Fas/FasL途徑凋亡［28］?；罨腡細胞可以表達水平上調(diào)的、在AICD中起重要作用的死亡受體CD95(Fas)，當(dāng)缺乏共刺激信號時，T細胞可表達大量FasL，這就誘導(dǎo)了T細胞自身的凋亡。而且，一些腫瘤如黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和乳腺癌等也可表達FasL［29］，這就加速了AICD并且有助于腫瘤攻擊T細胞。除FasL介導(dǎo)的T細胞凋亡外，還有研究發(fā)現(xiàn)肝細胞癌可表達誘導(dǎo)Jurkat白血病細胞株的T細胞死亡的TRAIL。

另一個腫瘤細胞反攻的機制是腫瘤細胞可表達吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)。最初，IDO被認為在防御細菌感染中起作用，但很快就被證明其在建立胎盤免疫屏障，保護胚胎阻止母體T細胞攻擊中發(fā)揮重要作用［30］。迄今為止，IDO已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)表達在一些原發(fā)性腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌、腎細胞癌和一些腫瘤細胞系中。而且有證據(jù)證明，經(jīng)IDO處理的CD8+T細胞缺乏產(chǎn)生穿孔素、顆粒酶A和B的功能，并且可選擇性抑制CD8+T細胞線粒體中的呼吸鏈復(fù)合物［31］。

2.5 調(diào)節(jié)性T細胞和髓源抑制性細胞的抑制免疫作用 在外周T細胞中，有占其總數(shù)5%～10%的CD4+T細胞可以表達IL-2受體α鏈，即白細胞表面標(biāo)志物CD25，這些特殊的CD4+T細胞能夠抑制腫瘤特異性CD4+T細胞和CTL的抗腫瘤作用［32］，被定名為調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)。Treg最廣泛應(yīng)用的細胞標(biāo)志物為CD25、轉(zhuǎn)錄因子Foxp3、CTLA-4、淋巴細胞激活基因-3(LAG-3)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(GITR)［33］。Treg以抑制其他T細胞亞群的活性為特征，無論在患者的血液中還是在腫瘤部位，大量的Treg被發(fā)現(xiàn)于頭頸癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌和胃腸癌，而且在腫瘤部位出現(xiàn)的Treg往往與患者預(yù)后不良有關(guān)。Treg聚集到腫瘤部位的機制還不十分清楚，這可能歸因于腫瘤細胞或癌間質(zhì)浸潤巨噬細胞分泌的趨化因子CCL22對Treg的趨化作用［34］，也可能由于腫瘤抑制免疫的微環(huán)境中高濃度的TGF-β誘導(dǎo)浸潤到腫瘤部位的 CD4+T 細胞成為 Foxp3+的 Treg［35］。另外，腫瘤局部的樹突狀細胞不僅能誘生Treg，而且對胸腺來源的天然Treg還具有擴增作用。Treg可分泌多種免疫抑制因子，主要包括IL-10和TGF-β，并通過IL-10依賴的方式抑制效應(yīng)細胞的功能［36］，在動物腫瘤模型實驗中，也證明了腫瘤局部Treg分泌的IL-10能夠顯著抑制機體的抗腫瘤免疫功能。在頭頸鱗癌［37］和淋巴瘤［38］中均發(fā)現(xiàn)腫瘤局部Treg分泌的TGF-β可顯著抑制腫瘤效應(yīng)性T細胞的活性。由于Treg和效應(yīng)性T細胞的生長均需要大量的IL-2維持，Treg與效應(yīng)性T細胞競爭并消耗IL-2，導(dǎo)致效應(yīng)性T細胞的IL-2缺乏而抑制其生長甚至凋亡［39］。天然Treg還可將組織產(chǎn)生的第二信使cAMP通過間隙連接(Gap junction)轉(zhuǎn)運至效應(yīng)性T細胞中，而cAMP又可強烈抑制效應(yīng)性T細胞合成供其生長的IL-2［40］。研究表明，F(xiàn)oxp3+的 Treg 可同時表達CD39和CD73，CD39是一種外核苷酸酶，能使ATP脫磷酸化，還原成ADP和AMP，而達到免疫抑制作用;而CD73能進一步水解AMP成為腺苷，腺苷是一種免疫抑制分子，對多種免疫效應(yīng)細胞都具有抑制作用。腺苷可抑制IL-2分泌與CD25的表達，從而抑制淋巴細胞的增殖。

另一種抑制腫瘤免疫的細胞是髓源抑制性細胞(MDSC)。MDSC在各種腫瘤源性細胞因子的作用下生成，如在腫瘤部位和外周血出現(xiàn)的MDSC可能與腫瘤細胞產(chǎn)生的粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)水平增高有關(guān)。MDSC在不同的分化階段成為不同的髓樣異質(zhì)細胞群，具有抑制免疫的功能。MDSC在人類組織中一般被描述為 CD14－CD11b+的細胞群，或表達髓系標(biāo)志物CD33，但缺乏成熟髓系標(biāo)志物 HLA-DR［41］，近年來，幾種其他的表面分子，如CD80、CD115及CD124也被用來識別抑制性MDSC［42］。MDSC抑制抗腫瘤免疫的作用以抑制T細胞為主，在腫瘤晚期階段，外周血MDSC被證明能夠抑制 T細胞產(chǎn)生 IFN-γ［43］，MDSC 可表達高水平的精氨酸酶1(ARG1)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，消耗腫瘤微環(huán)境中的L-精氨酸(L-Arg)。L-Arg的缺乏可抑制T細胞增殖和活化，如下調(diào)T細胞 CD3ζ的表達［44］，阻礙T細胞表達細胞周期調(diào)節(jié)因子D3和細胞周期依賴激酶4(CDK4)［45］;一氧化氮可抑制T細胞的Janus激酶3(JAK3)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5(STAT5)以及MHCⅡ類分子的表達，并誘導(dǎo)T細胞凋亡［42］。另一個重要的有助于MDSC抑制活性的物質(zhì)是活性氧(ROS)。大量研究表明，荷瘤小鼠和腫瘤患者MDSC的ROS上調(diào)是其重要特征，抑制MDSC產(chǎn)生ROS可顯著降低其抑制活性。除精氨酸外，半胱氨酸也是T細胞活化的必需氨基酸，而T細胞與MDSC自身都不能合成半胱氨酸，均需要利用微環(huán)境中的半胱氨酸或胱氨酸，故MDSC與T細胞競爭半胱氨酸可干擾其活化［46］。

圖1 T細胞與腫瘤的免疫關(guān)系Fig.1 Immunologicalrelationship between T cell and tumor

3 結(jié)語

隨著對T細胞和腫瘤相互作用研究的深入，人們更清晰地認識到腫瘤的發(fā)生發(fā)展與其逃避免疫監(jiān)視、對抗T細胞的抗腫瘤作用密切相關(guān)。了解T細胞與腫瘤的免疫關(guān)系(圖1)，有助于開展腫瘤抗原肽疫苗的研發(fā)和啟動腫瘤特異性T細胞免疫的研究，為抗腫瘤免疫治療提供參考，給腫瘤患者帶來福音。

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