埃博拉病毒病的治療及新藥研究進(jìn)展

孟現(xiàn)民+董平+盧洪洲

摘 要 埃博拉病毒是世界上最具威脅的病原體之一，2013年12月始于西非幾內(nèi)亞的埃博拉病毒病（Ebola virus disease，EVD）疫情，成為有記載以來最嚴(yán)重的一次暴發(fā)。由于對(duì)疫情的估計(jì)不足以及缺乏有效的治療藥物，本次疫情的防治效果并不樂觀。美國FDA緊急批準(zhǔn)了未經(jīng)系統(tǒng)研究的ZMapp和TKM-Ebola用于埃博拉病毒病的治療，但限于未知的療效、安全性和產(chǎn)能的不足，意義有限。本文綜述了現(xiàn)有的治療埃博拉病毒病的方法以及新藥的最新研究進(jìn)展，方便相關(guān)人員了解此方面的信息。

關(guān)鍵詞 埃博拉病毒病 治療 ZMapp TKM-Ebola 疫苗

中圖分類號(hào)：R978.7； R512.99 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）21-0001-05

Progress in the treatment of and new drug research on Ebola virus disease*

MENG Xianmin 1， DONG Ping 1， LU Hongzhou 2，3**

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China；

2. Department of Infectious Diseases， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China；

3. Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT As we all know， the Ebola virus is one of the most dangerous pathogens in the world. The outbreak of the Ebola virus diseases， began in December 2013， Guinea， West Africa， was the most serious one ever recorded in the history of mankind. Due to underestimation of the epidemic and the lack of effective drug， the effect of the prevention and control of this epidemic was not optimistic. ZMapp and TKM-Ebola were emergently approved by FDA for the treatment of the Ebola virus disease. However， the significance of the use of two drugs was limited because of the unknown efficacy， safety and the shortage of production capacity. In this paper， the existing therapies and the latest research progress of new drugs for Ebola virus diseases are reviewed so as to help the relevant persons get this information.

KEY WORDS Ebola virus disease； treatment； ZMapp； TKM-Ebola； vaccine

埃博拉病毒?。‥bola virus disease，EVD）是由埃博拉病毒引起的一種急性傳染病，主要通過接觸病人或感染動(dòng)物的血液、體液、分泌物和排泄物等而感染，臨床表現(xiàn)主要為突起發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、出血和多臟器損害，病死率為30%～90%[1]。EVD的患者和非洲大陸熱帶雨林感染埃博拉病毒的大猩猩、黑猩猩、猴、羚羊、豪豬等野生動(dòng)物為本病傳染源。人類對(duì)埃博拉病毒普遍易感。本病潛伏期為2～21 d。埃博拉病毒屬絲狀病毒科RNA病毒，共分5種病毒亞型，其中扎伊爾型毒力最強(qiáng)也最常見，歷史上該型病毒引起的EVD死亡率曾高達(dá)90%。埃博拉病毒生物安全等級(jí)為4級(jí)，是生物安全等級(jí)最高的病毒。EVD于1976年在非洲首次發(fā)現(xiàn)。2013年12月始于西非幾內(nèi)亞的EVD疫情，現(xiàn)已逐漸蔓延至利比里亞、塞拉利昂，并有病例輸入至尼日利亞和塞內(nèi)加爾，引起該次疫情的病毒亞型也是扎伊爾型。截至2014年9月23日，本次疫情已導(dǎo)致3 091人死亡，另有6 574個(gè)疑似或感染病例。而此次暴發(fā)前，埃博拉病毒總共導(dǎo)致1 590人死亡，并且大部分均生活在較偏遠(yuǎn)的地區(qū)[2]。本次暴發(fā)與1976年有很多相似之處，如病毒亞型相同，也是首先出現(xiàn)于邊遠(yuǎn)的森林部落[1]，但規(guī)模和影響遠(yuǎn)超前者。盡管有當(dāng)?shù)睾蛧H社會(huì)的共同努力，本次疫情仍沒有結(jié)束的跡象，從目前披露的最新疫情通報(bào)來看，埃博拉疫情明顯被低估。過去EVD暴發(fā)時(shí)，重點(diǎn)圍繞公眾健康并采取限制傳播的措施，即可良好控制疫情，但在這次有記載的最嚴(yán)重的EVD暴發(fā)中，凸顯了對(duì)有效治療藥物和方法的強(qiáng)烈需求。本文綜述了現(xiàn)有的治療埃博拉病毒病的方法以及新藥的最新研究進(jìn)展，方便相關(guān)人員了解此方面的信息，促進(jìn)EVD的防治。

EVD治療方法

由于尚無有效的經(jīng)過系統(tǒng)研究的藥物用于EVD患者的治療，目前的治療方法以積極的對(duì)癥和支持治療為主，主要包括：維持水、電解質(zhì)平衡，補(bǔ)充體液和電解質(zhì)；預(yù)防和控制出血；維持血氧及血壓平衡；及時(shí)控制繼發(fā)感染；治療腎功能衰竭和出血、DIC（disseminated intravascular coagulation，彌散性血管內(nèi)凝血）等并發(fā)癥。臨床治療過程中可根據(jù)患者的具體情況采取下列措施進(jìn)行治療。①一般支持、對(duì)癥治療：臥床休息，少渣易消化半流質(zhì)飲食，保證充分熱量；② 補(bǔ)液治療：有證據(jù)表明，早期補(bǔ)液，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡治療，可明顯提高存活率；可使用平衡鹽液，維持有效血容量；加強(qiáng)膠體液補(bǔ)充如白蛋白、低分子右旋糖酐等，預(yù)防和治療低血壓休克；③保肝抗炎治療：可使用甘草酸制劑；④出血的治療：止血和輸血，新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子，預(yù)防DIC；⑤ 控制感染：及時(shí)發(fā)現(xiàn)繼發(fā)感染，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果應(yīng)用抗菌藥物；⑥ 腎功能衰竭的治療：必要時(shí)行血液凈化治療；⑦呼吸衰竭的治療：及時(shí)行氧療等改善呼吸功能治療；⑧ 病原學(xué)治療：未經(jīng)過人體學(xué)試驗(yàn)的三聯(lián)單克隆抗體ZMapp，在緊急狀態(tài)下被批準(zhǔn)用于EVD患者的治療；目前已有7人接受此治療，5人獲得較好療效[3]；另外，TKM-Ebola也已通過FDA的批準(zhǔn)，緊急情況下可用于確診或者疑似EVD患者；⑨ 恢復(fù)期血清治療：即從康復(fù)者體內(nèi)提取含埃博拉病毒抗體的血液，將其輸給患者；該方法曾在小范圍內(nèi)應(yīng)用，亦似有較好的效果，WHO已出臺(tái)安全使用輸血療法治療EVD患者的指導(dǎo)方針，并幫助受疫情影響國家從康復(fù)患者體內(nèi)提取血漿、準(zhǔn)備血清以治療更多患者。但和ZMapp一樣，目前尚無數(shù)據(jù)支持其大規(guī)模使用的效果，還有待于在應(yīng)用時(shí)機(jī)、不良反應(yīng)等方面做進(jìn)一步觀察。

埃博拉病例的早期識(shí)別對(duì)于采取正確的治療措施和阻斷該病毒的傳播非常重要。醫(yī)務(wù)工作者在接觸任何疑似感染埃博拉病毒的患者時(shí)，必須引起警覺并且對(duì)病人病情做出評(píng)估，及早做出診斷，以提高患者的生存率。

治療EVD的新藥研究進(jìn)展

在埃博拉病毒被發(fā)現(xiàn)后的幾十年里，研究者們一直致力于研發(fā)抗埃博拉病毒的新藥。不過目前，用于埃博拉病毒預(yù)防和治療的藥物仍多處于實(shí)驗(yàn)室或前期臨床研究階段[4]。在目前的嚴(yán)峻形勢(shì)下，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)ZMapp和TKM-Ebola在緊急情況下用于確診或者疑似感染埃博拉病毒的患者。WHO委員會(huì)也給出建議，可在患者簽署知情同意書的基礎(chǔ)上，使用未經(jīng)系統(tǒng)研究證明的藥物如ZMapp和疫苗來控制感染，而且在倫理上也可接受。不過，即便如此，現(xiàn)有的可用藥品也是非常有限或缺乏的。

ZMapp

ZMapp是美國和加拿大共同開發(fā)的一種抗埃博拉病毒新藥，由3種人源化的鼠單克隆抗體組成，其中的主要成分為MB-003（又稱為：Mapp）和ZMAb，兩者優(yōu)化后組成了抗埃博拉病毒感染的新藥ZMapp。MB-003是3種具有抗埃博拉病毒作用的單克隆抗體組成的混合抗體。2012年，研究者用MB-003治療了6只埃博拉病毒感染的恒河猴，給予MB-003的實(shí)驗(yàn)組中有4只存活；而未給藥的對(duì)照組2只全部死亡[5]。2013年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，感染埃博拉病毒48 h內(nèi)注射MB-003混合抗體的恒河猴，其存活率為43%；如果不接受藥物治療，其存活率為零[6]。ZMAb是抗埃博拉病毒混合抗體聯(lián)合腺病毒載體干擾素α的復(fù)合抗體。2013年的另一項(xiàng)研究顯示，使用ZMAb治療感染埃博拉病毒24 h或48 h的猴，存活率分別為100%和50%[7]。2個(gè)多月后，研究人員對(duì)存活的猴子進(jìn)行再次感染試驗(yàn)，觀察這些病愈的猴子體內(nèi)是否產(chǎn)生了抵御埃博拉病毒的抗體，結(jié)果無1例猴子因再次感染而死亡[5]。為進(jìn)一步了解ZMapp的抗病毒作用，Qiu等[8]將致死劑量的埃博拉病毒給予三組猴子（每組6只），分別在不同時(shí)間給予ZMapp治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有動(dòng)物都存活，更重要的是，即使是在猴感染病毒后5 d出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)使用，該藥也能起到很好的保護(hù)作用。不過要注意的是，試驗(yàn)時(shí)所用毒株與本次西非暴發(fā)的毒株不同。不管怎樣，ZMapp的開發(fā)與猴試驗(yàn)中的良好療效都是對(duì)抗埃博拉病毒的巨大進(jìn)步。

在此基礎(chǔ)上，ZMapp已經(jīng)用于少數(shù)感染者的治療。最早接受ZMapp治療的2名美國醫(yī)護(hù)人員已經(jīng)康復(fù)，但該藥的使用也引起全球熱議。有研究者認(rèn)為，雖然兩名不同發(fā)病期的志愿者接受該治療后均體現(xiàn)出一定積極效果，似乎讓人看到了希望，但高質(zhì)量的支持治療、護(hù)理等措施及其他混雜因素使得研究者們很難認(rèn)清ZMapp的真實(shí)效果。隨后使用ZMapp治療的5名患者中，有2人死亡，原因可能是使用該藥的時(shí)間過晚。因此，根據(jù)現(xiàn)有資料，判斷該藥的療效為時(shí)尚早。另外，埃博拉病毒有很多不同的亞種，病毒株的遺傳背景也不一樣，對(duì)一個(gè)亞型有效，但未必對(duì)其他種或亞型有效。鑒于目前的情況，雖然已同意將ZMapp應(yīng)用于患者的治療，但接下來仍然要開展正式的療效和安全性評(píng)價(jià)。還有一個(gè)問題是，目前ZMapp的產(chǎn)能非常有限，未來要投入大量資金，擴(kuò)建基礎(chǔ)設(shè)施，才能提高產(chǎn)能。

TKM-Ebola

鑒于ZMapp的產(chǎn)能有限和疫情的不斷擴(kuò)展，國際社會(huì)也在盡可能的尋找更多的治療EVD的有效藥物。為此，2014年9月美國FDA批準(zhǔn)加拿大制藥商Tekmira公司研制的TKM-Ebola藥物可在緊急情況下用于確診或者疑似感染埃博拉病毒的患者。TKM-Ebola也成為全球第二個(gè)可用于EVD治療的藥物。TKM-Ebola屬于基因治療藥物，是一種靶向埃博拉病毒RNA多聚酶的小干擾RNA，通過抑制埃博拉病毒相關(guān)基因VP24和VP35，使致病基因“沉默”而起作用。2010年發(fā)表在《柳葉刀》上的小規(guī)模的概念驗(yàn)證研究中，研究者將獼猴暴露于高劑量的扎伊爾型病毒后30 min，開始給予TKM-Ebola，隨后，第一組獼猴（n=3）在暴露后1、3、5 d各給藥1次，而第二組獼猴（n=4）在暴露后1～6 d每天給藥1次，結(jié)果第一組的保護(hù)率可達(dá)66%，第二組的保護(hù)率可達(dá)100%[9]。但FDA對(duì)其在人類的安全性上持保留態(tài)度，故僅部分準(zhǔn)予其用于埃博拉病毒感染的患者。

jk-05

在應(yīng)對(duì)EVD方面，中國的科研工作者也未曾停止前進(jìn)的步伐。其中由中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所針對(duì)埃博拉病毒、歷時(shí)5年研制而成的藥物jk-05已通過總后衛(wèi)生部專家評(píng)審，獲得軍隊(duì)特需藥品批件。jk-05是一種小分子化學(xué)藥物，該藥能夠選擇性地抑制流感病毒和埃博拉病毒的RNA聚合酶，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。研究表明，jk-05在細(xì)胞和動(dòng)物水平感染實(shí)驗(yàn)中具有抗埃博拉病毒活性。該藥物雖已完成臨床前研究，并完成了用于抗流感病毒時(shí)的臨床安全性評(píng)價(jià)，但對(duì)于EVD的治療，目前仍僅限于緊急情況下使用。

法匹拉韋（favipiravir）

日本相關(guān)法規(guī)規(guī)定，在特定的條件下可采用未獲批準(zhǔn)治療埃博拉的藥物來治療致死性的埃博拉病毒感染。根據(jù)此規(guī)定，日本富士公司和美國MediVector公司正在向美國FDA提交申請(qǐng)以擴(kuò)大法匹拉韋（favipiravir，或稱T-705，Avigan）這一原本應(yīng)用于抗流感病毒的藥物，作為抗埃博拉病毒感染用藥。法匹拉韋是一種新型的抗病毒化合物，主要用作抗新型流感毒株感染，今年年初，被日本政府批準(zhǔn)上市。由于其沒有經(jīng)過猿猴以及人類相關(guān)研究，法匹拉韋能否抗埃博拉感染尚不明確。不過埃博拉病毒與流感病毒具有類似的結(jié)構(gòu)（均為單鏈反義RNA病毒），因此法匹拉韋可能對(duì)埃博拉病毒感染同樣有效[10]。但WHO目前并未推薦該藥用于EVD的治療。

其他用于EVD治療的藥物

除上述4種藥物外，還有一些對(duì)抗埃博拉病毒的藥物正在開發(fā)中，雖然很多藥物均表現(xiàn)出良好的前景，但同樣存在著相似甚至更大的不確定性。BCX-4430是一個(gè)新的核苷類似物，可以影響病毒RNA多聚酶的功能而抑制病毒的復(fù)制，在嚙齒類動(dòng)物中具有抗埃博拉病毒活性，在非人靈長類動(dòng)物中能夠保護(hù)其免受馬爾堡病毒感染，但并沒有安全性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)[11]。AVI-7537可通過RNA干擾技術(shù)靶向作用于埃博拉病毒VP24蛋白，實(shí)驗(yàn)中對(duì)非人靈長類動(dòng)物具有一定的保護(hù)作用[12]。還有一些明確安全用法但用于其它疾病的藥物，如氯喹、伊馬替尼[13]、雌激素受體調(diào)節(jié)劑（克羅米芬和托瑞米芬）[14]、鈣通道阻滯劑（胺碘酮、維拉帕米）[15]等，也在體外實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)出抗埃博拉病毒活性，可作為候選藥物單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物用于治療EVD。

最近一個(gè)月在疫區(qū)，抗艾滋病毒藥物如拉米夫定等也曾用于EVD患者，其療效有待更多更科學(xué)的臨床療效觀察。

疫苗的研究

尋找或研發(fā)抗埃博拉病毒的治療藥物固然重要，但管理和控制埃博拉病毒疫情暴發(fā)的最有效手段應(yīng)該還是疫苗的使用，WHO正與各方加快埃博拉病毒疫苗的臨床試驗(yàn)。目前有數(shù)種針對(duì)埃博拉病毒的疫苗表現(xiàn)出良好的開發(fā)前景，但同樣需要進(jìn)一步的研究才能明確其應(yīng)用價(jià)值。其中葛蘭素史克公司開發(fā)的“ChAd”和美國紐琳基因公司開發(fā)的“VSV”疫苗最受關(guān)注，WHO正與藥物研發(fā)公司、臨床專家與監(jiān)管方加快這兩種疫苗的臨床試驗(yàn)，希望受疫情影響的國家能在2015年1月以后用上這些疫苗。

ChAd疫苗是針對(duì)扎伊爾株設(shè)計(jì)研發(fā)的疫苗，它以一種良性病毒（腺病毒）為載體，僅包含了埃博拉病毒基因組的部分結(jié)構(gòu)，因此不會(huì)導(dǎo)致接種疫苗者感染埃博拉病毒，該腺病毒也不會(huì)在人體內(nèi)復(fù)制，但是如果人體處于感染狀態(tài)時(shí)卻會(huì)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生埃博拉病毒抗體。之前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)該疫苗能夠有效地防止埃博拉病毒感染，并且單劑量疫苗即可誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的保護(hù)效果，促進(jìn)感染動(dòng)物的恢復(fù)。目前，ChAd已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，這是首個(gè)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)的抗擊埃博拉病毒的疫苗[16]。該試驗(yàn)已于2014年9月在牛津大學(xué)疫苗研究中心進(jìn)行，有60名志愿者參與，目的是研究疫苗對(duì)健康人體是否有害，同時(shí)進(jìn)一步確定最合適的疫苗劑量，但最終確定ChAd的療效還要進(jìn)行一系列試驗(yàn)。然而，在當(dāng)下的情況下，人們希望把通過Ⅰ期臨床試驗(yàn)的疫苗直接送到疫區(qū)的醫(yī)護(hù)工作者手中，之后直接在疫區(qū)檢測(cè)疫苗的效果。

VSV疫苗是活病毒，該疫苗使用水泡性口炎病毒進(jìn)行接種，可自我復(fù)制，感染細(xì)胞后可將埃博拉病毒的蛋白質(zhì)帶入宿主細(xì)胞中，之后就會(huì)激發(fā)免疫反應(yīng)，防止機(jī)體出現(xiàn)器官衰竭和出血等癥狀。VSV疫苗的價(jià)值在于，對(duì)于已經(jīng)感染的猴子來說，該疫苗依然有效[17]。美國紐琳基因公司已批準(zhǔn)開展VSV疫苗的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)。

小結(jié)

西非埃博拉病毒疫情暴發(fā)前，很多人可能對(duì)EVD知之甚少，本次疫情引起了全球范圍內(nèi)的關(guān)注，并且其嚴(yán)重程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出人們的預(yù)期。已批準(zhǔn)在緊急情況下方可使用的2個(gè)藥物由于未完成相關(guān)的臨床試驗(yàn)，安全性和療效尚未明確，且短時(shí)間內(nèi)無法批量生產(chǎn)，對(duì)埃博拉病毒疫情的防治意義有限。防治EVD所需藥物和疫苗的匱乏，并非因?yàn)槿鄙倏蒲袆?chuàng)新，相關(guān)藥物已經(jīng)研發(fā)多年，但投入嚴(yán)重不足，很大程度上是因?yàn)镋VD過去只是在世界上最不發(fā)達(dá)的地區(qū)間歇性暴發(fā)，并且通過嚴(yán)格的管控就可以得到控制。對(duì)制藥公司來說，耗費(fèi)數(shù)年進(jìn)行昂貴的臨床試驗(yàn)來開發(fā)治療EVD的藥物在經(jīng)濟(jì)上得不償失。

當(dāng)前形勢(shì)下，若讓未經(jīng)批準(zhǔn)但有希望的藥物能夠足量供應(yīng)，較合理的做法是除進(jìn)行臨床試驗(yàn)之外，還可以將藥物作為“安慰治療”用于患者，尤其是在臨床試驗(yàn)不能開展的地方，當(dāng)然，前提是能密切監(jiān)測(cè)全部患者，并做到完全透明及自愿的知情同意。另外一種加速新藥上市的辦法是篩選已上市的、可能有抗埃博拉病毒活性的藥物，擴(kuò)大其適應(yīng)證。這種方法具有經(jīng)濟(jì)、高效、安全、可批量生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)，值得探索，法匹拉韋等正是基于此思路開發(fā)。成熟有效的埃博拉病毒疫苗的開發(fā)同樣是研發(fā)的重點(diǎn)，期望未來能有可供民眾常規(guī)接種的埃博拉病毒疫苗問世。

總體上講，西非EVD疫情暴發(fā)期間，謹(jǐn)慎但迅速的應(yīng)用未經(jīng)系統(tǒng)研究的新藥雖給患者帶來一定的益處，但也冒著很大的倫理風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也凸顯出全球在應(yīng)對(duì)EVD方面準(zhǔn)備的不足。在全球化日益明顯的今天，尤其是在傳染性疾病大流行時(shí)，世界各國的聯(lián)系更顯緊密，因此，在研發(fā)諸如治療EVD的藥物方面，全球應(yīng)加強(qiáng)協(xié)作、加大投入、提前布局。

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（收稿日期：2014-09-28）