師徒三人定位大腦

張?zhí)锟?王俊聰

“我們?nèi)绾沃牢覀兩硖幒畏?？我們?cè)趺凑业綇囊粋€(gè)地方到另一個(gè)地方的路徑？我們?nèi)绾未鎯?chǔ)這些信息，從而能夠在下一次立即找到這條路？”

2014年10月6日，瑞典卡羅林斯卡研究院諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)宣布，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院教授約翰·奧基夫（John O'Keefe）、挪威科技大學(xué)教授梅·布里特·莫澤（May-Britt Moser）和其丈夫愛(ài)德華·莫澤（Edvard I. Moser），因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了組成大腦定位系統(tǒng)的細(xì)胞，由這些細(xì)胞組成的系統(tǒng)就是“大腦中的GPS”。

“我們?nèi)绾沃牢覀兩硖幒畏?？我們?cè)趺凑业綇囊粋€(gè)地方到另一個(gè)地方的路徑？我們?nèi)绾未鎯?chǔ)這些信息，從而能夠在下一次立即找到這條路？”三位諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)科學(xué)家的研究解釋了這些問(wèn)題。盡管三位科學(xué)家研究所處的時(shí)空并不相同，但是他們的研究都和大腦定位系統(tǒng)的細(xì)胞有關(guān)。

當(dāng)海馬區(qū)被切除之后……

最先引發(fā)人們關(guān)注大腦學(xué)習(xí)、記憶和辨認(rèn)方向的原因是，研究人員對(duì)大腦海馬體（海馬區(qū)、海馬回）取得了初步的認(rèn)知。海馬體是哺乳類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)特殊部位，是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分。海馬又是海馬體中的一部分。海馬體內(nèi)部的形態(tài)比較直觀，層級(jí)清晰。

早在20世紀(jì)初，就有科學(xué)家認(rèn)識(shí)到海馬對(duì)于記憶和學(xué)習(xí)非常重要。1957年，加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所的科學(xué)家米爾納（Brenda Milner）等人發(fā)現(xiàn)，一位叫亨利的病人長(zhǎng)期患有癲癇病，因此決定對(duì)其進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)切除了亨利顳葉皮層下一部分邊緣系統(tǒng)組織，其中包括兩側(cè)的海馬區(qū)。手術(shù)后，亨利的癲癇癥狀被有效控制，但自此以后，亨利喪失了某種記憶能力。

亨利被診斷為顳葉遺忘綜合征，其患病特征是無(wú)法獲得新記憶，也無(wú)法回憶損傷前幾年內(nèi)的記憶，但是能回憶起比較早期的記憶，語(yǔ)言、感覺(jué)和分析等能力不受影響。因此，米爾納認(rèn)為，不同類型的學(xué)習(xí)記憶由不同的大腦區(qū)域來(lái)掌管。海馬區(qū)不僅與記憶有關(guān)，也與人們記憶位置和方向有關(guān)。

20世紀(jì)中葉，美國(guó)行為心理學(xué)家、美國(guó)心理學(xué)會(huì)主席愛(ài)德華·托爾曼（Edward Chace Tolman）在觀察小鼠走出迷宮的行為方式時(shí)發(fā)現(xiàn)，小鼠可以學(xué)會(huì)如何判斷路徑。由此，托爾曼提出了“認(rèn)知地圖”的概念，認(rèn)為這種認(rèn)知地圖形成于大腦中，可以讓小鼠找到前行的路徑，而且，這也與記憶有關(guān)，人類同樣是靠這樣的方式來(lái)判別方向和找到道路的。

對(duì)位置的感知以及判斷方向的能力是人們生存的基礎(chǔ)。對(duì)位置的感知構(gòu)成人們?cè)诃h(huán)境中對(duì)自身所處地點(diǎn)的知覺(jué)。而在行進(jìn)的過(guò)程中，人們也會(huì)判斷運(yùn)動(dòng)狀態(tài)、距離和當(dāng)前的位置。那么，人類和動(dòng)物的這種地圖，即大腦定位系統(tǒng)是如何形成的？人們又是如何能夠在復(fù)雜的環(huán)境中找到方向？

這些問(wèn)題促成了后來(lái)奧基夫、莫澤夫婦和其他研究人員積極探索人類大腦中的定位系統(tǒng)。

奧基夫與位置細(xì)胞

英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院教授約翰·奧基夫最早發(fā)現(xiàn)了動(dòng)物和人大腦中的位置細(xì)胞，這種位置細(xì)胞是構(gòu)成大腦定位系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞之一。

接到諾獎(jiǎng)委員會(huì)的電話時(shí)，奧基夫正在伏案工作，聽(tīng)到這個(gè)消息，他說(shuō)自己“簡(jiǎn)直是欣喜若狂”。

奧基夫1939年11月18日出生于美國(guó)紐約，父母都是愛(ài)爾蘭人。奧基夫大學(xué)畢業(yè)于紐約城市學(xué)院，1967年，他從加拿大麥吉爾大學(xué)獲得生理心理學(xué)博士學(xué)位。之后，他進(jìn)入倫敦大學(xué)學(xué)院做博士后。1987年至今，奧基夫擔(dān)任倫敦大學(xué)學(xué)院認(rèn)知神經(jīng)學(xué)教授，擁有美國(guó)和英國(guó)雙重國(guó)籍。目前，奧基夫是倫敦大學(xué)學(xué)院神經(jīng)回路與行為中心主任。

1971年，奧基夫在記錄小鼠大腦內(nèi)海馬體單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)的過(guò)程中注意到，當(dāng)小鼠位于房間內(nèi)某一特定位置時(shí)，一部分神經(jīng)細(xì)胞會(huì)被激活；但當(dāng)小鼠在房間內(nèi)的其他位置時(shí)，另外一些細(xì)胞顯示激活狀態(tài)。例如，小鼠在到達(dá)一扇門(mén)和一堵墻時(shí)，有不同的神經(jīng)細(xì)胞激活。

奧基夫分析認(rèn)為，這些被激活的細(xì)胞就是小鼠感知自身位置的位置細(xì)胞，這些位置細(xì)胞并非只是簡(jiǎn)單接收視覺(jué)信息，而是在構(gòu)建小鼠辨識(shí)自己所在房間的大腦地圖。同時(shí)，海馬體會(huì)根據(jù)不同的環(huán)境產(chǎn)生大量的地圖，這些地圖在動(dòng)物所處不同環(huán)境時(shí)，由大量神經(jīng)細(xì)胞共同作用而形成。因此，生物體對(duì)環(huán)境的記憶，可以用海馬體中神經(jīng)細(xì)胞特定激活組合的方式來(lái)進(jìn)行存儲(chǔ)。

此外，基于對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，奧基夫和美國(guó)亞利桑那大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家納達(dá)爾（Lynn Nadel）共同撰寫(xiě)了一本專著《海馬是一個(gè)認(rèn)知地圖》，詳細(xì)描述了大腦中的海馬是如何幫助動(dòng)物和人定位的，其本質(zhì)就是，海馬是大腦中一種內(nèi)在的定位系統(tǒng)。

當(dāng)然，奧基夫的發(fā)現(xiàn)只是闡明了大腦定位系統(tǒng)的一個(gè)方面，還不能全面解釋人們是如何感知自己所處的方位，以及人們?cè)谶\(yùn)動(dòng)和行走中如何辨別距離，余下的工作則由莫澤夫婦來(lái)完成，而梅·布里特·莫澤又曾師從奧基夫。

莫澤夫婦與網(wǎng)格細(xì)胞

另外獲得此獎(jiǎng)的莫澤夫婦在同一所大學(xué)讀書(shū)，大學(xué)一畢業(yè)就結(jié)婚，因?yàn)橹救は嗤兑煌坝⒘魧W(xué)，又一起回到祖國(guó)，在同一所大學(xué)任教。

過(guò)去十年間，兩人已經(jīng)成為所在研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍人，發(fā)表論文無(wú)數(shù)，也得過(guò)多項(xiàng)專業(yè)獎(jiǎng)項(xiàng)。

莫澤夫婦的貢獻(xiàn)在于，他們發(fā)現(xiàn)了大腦定位系統(tǒng)中的另一種細(xì)胞——網(wǎng)格細(xì)胞。這些細(xì)胞產(chǎn)生一種坐標(biāo)體系，從而讓精確定位與路徑搜尋成為可能；而且，他們后來(lái)的研究還揭示了位置細(xì)胞以及網(wǎng)格細(xì)胞是如何讓定位與導(dǎo)航成為可能的。

莫澤夫婦都是挪威人。梅·布里特·莫澤于1963年1月4日出生，是挪威心理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)家，挪威科技大學(xué)卡維里（Kavli）系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)研究所和記憶生物中心奠基人。梅·莫澤1995年獲得神經(jīng)生理學(xué)博士學(xué)位。愛(ài)德華·莫澤出生于1962年4月27日，是挪威科技大學(xué)神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)教授，他和妻子梅·莫澤在2002年共同創(chuàng)辦了記憶生物學(xué)中心和卡維里研究所，2014年他成為美國(guó)科學(xué)院外籍院士。

愛(ài)德華·莫澤擅長(zhǎng)數(shù)學(xué)，而梅·莫澤則善于和人們打交道。在平時(shí)的工作中，他們常常是互補(bǔ)的。

20世紀(jì)80年代，奧基夫發(fā)現(xiàn)大腦中的位置細(xì)胞后，莫澤夫婦就感到這一研究不僅有意思，而且意義重大，因而投入對(duì)到大腦空間記憶的研究中。莫澤夫婦反復(fù)對(duì)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠經(jīng)過(guò)更廣闊和復(fù)雜的地形時(shí)，小鼠大腦臨近海馬體的一個(gè)名叫內(nèi)嗅皮層的部位的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生激活。這些細(xì)胞會(huì)對(duì)特定的空間模式或環(huán)境作出反應(yīng)，它們?cè)谡w上構(gòu)成所謂的網(wǎng)格細(xì)胞。這些細(xì)胞組成一個(gè)坐標(biāo)系統(tǒng)，就像人們繪制的地圖一樣，以經(jīng)線和緯線來(lái)劃分一個(gè)個(gè)不同方向和位置的坐標(biāo)，從而讓空間和地面導(dǎo)航成為可能。

而且，內(nèi)嗅皮層區(qū)域的其他細(xì)胞能夠判斷自身頭部對(duì)準(zhǔn)的方向以及房間的邊界位置，這些細(xì)胞與位于海馬體內(nèi)的位置細(xì)胞相互協(xié)調(diào)，構(gòu)成一個(gè)完整的神經(jīng)回路。這個(gè)回路系統(tǒng)構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜而精細(xì)的定位體系，這就是人們大腦中的定位系統(tǒng)。

不過(guò)，莫澤夫婦的發(fā)現(xiàn)顯然更為曲折一些。他們?cè)缭趭W斯陸大學(xué)上學(xué)時(shí)就接受電生理學(xué)家皮爾·安德森（Per Andersen）的指導(dǎo)，在切除小鼠的海馬體進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，海馬體的一側(cè)在空間記憶方面要比另一側(cè)重要得多。大學(xué)畢業(yè)后，1996年，莫澤夫婦到位于特隆赫姆的挪威科技大學(xué)任助理教授。正是在這段時(shí)間，他們發(fā)現(xiàn)了網(wǎng)格細(xì)胞。

他們向解剖學(xué)家請(qǐng)教后認(rèn)識(shí)到，要準(zhǔn)確探索小鼠大腦電流的情況必須將電極插到大腦合適的位置。內(nèi)嗅皮層是大腦后下方一處垂直方向上的微小組織。過(guò)去，研究人員對(duì)這一不起眼的組織并沒(méi)有太多關(guān)注，因?yàn)檫@個(gè)部位不僅非常難于接觸外，而且其一側(cè)有一條大血管經(jīng)過(guò)，在這里進(jìn)行操作可能引起致命后果，因此，植入電極的最佳位置是避開(kāi)血管，并在靠近大腦皮層的地方。

然后，他們把靈敏度極高的電極植入小鼠大腦，可以記錄到來(lái)自小鼠內(nèi)嗅皮層單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)。他們讓小鼠在實(shí)驗(yàn)盒子中行走，并持續(xù)記錄它們的大腦電信號(hào)。這些信號(hào)會(huì)被送入計(jì)算機(jī)，并匹配這些神經(jīng)細(xì)胞被激發(fā)時(shí)小鼠在盒子中所處的位置。通過(guò)這種方法，他們觀察到從內(nèi)嗅皮層傳導(dǎo)出的大量大腦的信息流，這是一個(gè)突破性的發(fā)現(xiàn)。

但是，對(duì)于記錄到的小鼠大腦的這些總是重復(fù)的信號(hào)有什么意義，莫澤夫婦還不能確定。不過(guò)，一個(gè)假設(shè)在他們頭腦中顯現(xiàn)，如果能讓小鼠的活動(dòng)范圍更大，那么小鼠大腦中出現(xiàn)的信號(hào)就有可能顯現(xiàn)出更大的尺寸，也更容易顯示其意義。于是，他們把小鼠裝入更大的盒子中讓小鼠在其中奔跑。結(jié)果，計(jì)算機(jī)上的圖形模式漸漸清晰起來(lái)，這是一個(gè)呈六邊形的網(wǎng)格形狀，就像一個(gè)蜂巢。

然而，在小鼠活動(dòng)的盒子里并沒(méi)有六邊形狀存在，這一形狀是在小鼠的大腦內(nèi)抽象地形成并疊加于環(huán)境背景之上的，當(dāng)小鼠經(jīng)過(guò)這一抽象六邊形上的某一點(diǎn)時(shí)，某一對(duì)應(yīng)的神經(jīng)細(xì)胞就會(huì)被激活。于是，莫澤夫婦終于意識(shí)到，這就是大腦空間的經(jīng)緯系統(tǒng)，也即大腦的圖形語(yǔ)言，大腦正是依靠這種語(yǔ)言來(lái)描繪周圍的空間環(huán)境的。2005年，莫澤夫婦正式發(fā)表了他們的研究結(jié)果。

大腦“GPS”的數(shù)學(xué)能力

深入解讀莫澤夫婦的研究結(jié)果就會(huì)發(fā)現(xiàn)，人的大腦中的網(wǎng)格細(xì)胞遵循著一種嚴(yán)格的數(shù)學(xué)公式在運(yùn)行，這種數(shù)學(xué)公式的產(chǎn)生得力于神經(jīng)細(xì)胞的排列位置。例如，那些產(chǎn)生較小圖形以及較窄空間間隔的細(xì)胞都位于內(nèi)嗅皮層的頂部，而那些產(chǎn)生較大網(wǎng)格的細(xì)胞則位于底部的位置。

此外，那些產(chǎn)生相同大小與方位圖形的細(xì)胞似乎都聚集在一起，形成一個(gè)獨(dú)立單元。這些單元沿著內(nèi)嗅皮層上下方向分布的順序排列，并且所有這些單元從小到大，每隔一個(gè)產(chǎn)生圖形的大小都擴(kuò)大1.4倍。這種倍數(shù)關(guān)系是一種簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)公式，但又讓大腦容易記住空間位置。

另一方面，在小鼠大腦中，那些對(duì)應(yīng)相對(duì)盒子邊界不同位置的網(wǎng)格細(xì)胞，無(wú)規(guī)則地散布在整個(gè)內(nèi)嗅皮層結(jié)構(gòu)之中。如果這樣的結(jié)構(gòu)也存在于人的大腦之中，就會(huì)在人們無(wú)意識(shí)的情況下發(fā)揮導(dǎo)航功能，因?yàn)榇竽X中的網(wǎng)格細(xì)胞會(huì)在人們經(jīng)過(guò)任何地方時(shí)，自動(dòng)記錄自己所處的位置。

此外，網(wǎng)格細(xì)胞也展示了人們大腦中的另一種數(shù)學(xué)能力，即對(duì)幾何圖形的辨識(shí)。因?yàn)閿?shù)學(xué)家發(fā)現(xiàn)，六邊形是借助最小網(wǎng)格數(shù)量達(dá)成最高空間分辨率的最優(yōu)化圖形方案。

有了大腦中的位置細(xì)胞和網(wǎng)格細(xì)胞，無(wú)論人們是在旅游探險(xiǎn)，還是在大街上行走，都不會(huì)迷路。沒(méi)有這些定位系統(tǒng)細(xì)胞，人們就很難生存。

當(dāng)然，大腦定位系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)還有其他意義。奧基夫發(fā)現(xiàn)位置細(xì)胞為人類的認(rèn)知帶來(lái)了革命，而莫澤夫婦發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細(xì)胞不僅有助于了解記憶產(chǎn)生的過(guò)程，解釋人們經(jīng)常依據(jù)地點(diǎn)回憶起事件的現(xiàn)象，而且還能依靠這一發(fā)現(xiàn)提供防治阿爾茨海默氏癥（老年癡呆癥）的線索。