7例肺動脈高壓患者口服安立生坦近期療效觀察*

周紅梅 陳曉英 尚小珂 宋來春 張剛成 劉 洋

武漢亞洲心臟病醫(yī)院先心病治療中心 （湖北 武漢 430022）

肺動脈高壓(PAH)是一種以肺血管阻力升高并由此導(dǎo)致右心衰和過早死亡為特征的進行性疾病[1,2,3]。已有研究表明，未經(jīng)靶向治療的PAH患者中位生存時間僅2.8年[4]，而經(jīng)過系統(tǒng)靶向治療的患者生存時間，生活質(zhì)量(心功能)均可得到明顯改善[5]。在靶向藥物治療深入人心的時代，世界衛(wèi)生組織(WHO)心功能分級II級和III級PAH患者，靶向藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑可作為首選藥物。安立生坦即是其中一種代表性藥物。作為一種非磺胺類、丙酸基形式的高選擇性內(nèi)皮素A型受體拮抗劑，其具有允許每日一次用藥的生物利用度和半衰期?？商岣逷AH患者的生存率，改善PAH患者的運動耐量及心功能分級[6]。我們觀察PAH患者使用安立生坦的臨床效果，國內(nèi)目前相關(guān)研究較少，我中心為華中地區(qū)唯一的肺動脈高壓規(guī)范化診療培訓(xùn)基地，率先嘗試選擇安立生坦用于肺動脈高壓患者，初步觀察效果滿意，現(xiàn)匯報如下：

1 資料及方法

研究對象：回顧性分析2012.12～2013.08在武漢亞洲心臟病醫(yī)院肺高壓中心按《2010年中國肺動脈高壓專家共識》[7,8]確診為特發(fā)性肺動脈高壓或結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓患者，所有患者均來源于“國家肺動脈高壓多中心、前瞻性登記注冊研究”。入選標準：(1)能接受安立生坦治療并完成基線與24周隨訪的特發(fā)性肺動脈高壓及結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓患者。(2)靜息時肺動脈平均壓＞25mmHg(1mmHg=0.133kPa)，肺毛細血管嵌壓≤15mmHg，肺血管阻力大于240達因·秒·厘米-5或3wood。(3)按照世界衛(wèi)生組織(WHO)分類[9]的特發(fā)性肺動脈高壓及結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓。(4)結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓診斷標準要有明確的結(jié)締組織疾病病因，并排除其他可能誘發(fā)肺動脈高壓的疾病[3](5)特發(fā)性肺動脈高壓按照WHO制定的肺高血壓最近臨床分類診斷入組，排除其他原因?qū)е碌姆蝿用}壓力增高。(6)所有患者需在入組前一個月內(nèi)行右心導(dǎo)管檢查及要求行6分鐘步行距離監(jiān)測，并接受相關(guān)問卷調(diào)查。排除了合并精神疾病、嚴重阻塞性肺部疾病患者，排除了有藥物成癮史患者。排除了WHO第II、III、IV類肺動脈高壓患者。

研究方法：所有患者入選前一個月內(nèi)行右心導(dǎo)管檢查、心臟超聲測量各心腔大小值及EF值，評估患者WHO分級、測量患者6min步行距離(6MWT)及查靜脈血測NT-proBNP及肝功能(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALT)。入選后開始口服安立生坦(商品名稱：凡瑞克)，根據(jù)藥物使用說明每次5mg，每日一次。服藥24周后復(fù)測上述檢查并對患者病情做評估。NT-proBNP測定使用法國生物梅里埃公司的mini-VIDAS30全自動免疫熒光酶標儀，6min步行距離按照美國胸外科協(xié)會制定的六分鐘距離測試指南執(zhí)行[10]。心臟超聲為四腔心切面觀察四腔大小及計算右室EF值，頻譜測定三尖瓣返流速度。

觀察指標：比較用藥前及治療后24周右心導(dǎo)管(肺動脈平均壓、右心房壓力、全肺阻力、肺小動脈楔入壓、Qp/Qs)、心臟超聲、WHO分級、6WMT距離及NT-proBNP及肝功能ALT的變化。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包,計量資料全部符合正態(tài)分布，均以±S表示；計量資料組間比較采用t檢驗,計數(shù)資料采用χ2檢驗進行比較,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

基線特征：本組患者共7例。其中5例特發(fā)性肺動脈高壓，2例結(jié)締組織并相關(guān)性肺動脈高壓，均為紅斑狼瘡并發(fā)肺動脈高壓。5名女性，2名男性，年齡28.7±5.7歲。身高159±9cm，體重59.7±11.2kg。治療24周內(nèi)無患者死亡。

表1 用藥前后右心導(dǎo)管資料

表2 用藥前后超聲心動圖資料

表3 其他資料比較

療效評價：治療前后右心導(dǎo)管檢查對比肺動脈平均壓(PAMP)、右房壓(RAP)、肺小動脈楔入壓(PCWP)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。全肺阻力(TPR)用藥前為1899±753dyn.s-1.cm-5，用藥后為1005±642dyn.s-1.cm-5，較前明顯下降(p=0.03)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。超聲心動圖比較，治療后的LV較前增大，RV較前減小，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。右室EF值：基線時34±7%，治療24周為41±8%。差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.043)(見表2)。其他資料對比，治療前WHOⅢ-IV級患者為5例，治療后為1例，較前減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.03)。治療前后6MWT測試結(jié)果比較，基線時(419±26)m，第24周時(508±28)m，前后比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。治療前后NT-proBNP比較，24周NTproBNP由基線時(235±164)ng/L下降至(147±129)ng/L，前后比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.014)(見表3)。

安全性及耐受性：7例患者口服安立生坦治療過程中無死亡及病情惡化，無患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常?？赡芘c其相關(guān)的不良反應(yīng)3例，包括2例可耐受頭痛，1例面部潮紅，程度較輕，均可自行緩解，不需調(diào)整治療。無患者因不良反應(yīng)停止用藥。

3 討 論

安立生坦(ambrisentan)是一種非磺胺類、丙酸選擇性內(nèi)皮素受-A拮抗劑。在安立生坦的上市研究中，包括ARIES 1和ARIES 2的兩個大樣本臨床試驗已證實安立生坦可有效改善IPAH、結(jié)締組織病和HIV感染相關(guān)性PAH患者的癥狀、活動耐量、血流動力學(xué)及到達臨床惡化時間等指標[10]。安立生坦已被批準用于WHO功能Ⅱ及Ⅲ級的患者。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)與之前上市的內(nèi)皮素受體拮抗劑不同，其肝臟毒性發(fā)生率和藥物相互作用風險都較低，一般輕微不需特別處理。其突出優(yōu)點是目前肝功能不良反應(yīng)報道較少[11,12]。從我中心以上病例觀察結(jié)果表明，安立生坦可明顯提高患者6MWT數(shù)值，改善心功能，提高患者運動耐量，降低NT-proBNP水平，降低全肺阻力，且對右室EF值有改善，并且安全性，耐受性良好。6MWT始于20世紀60年代，主要是來自梅奧診所的一個呼吸治療師Carl Mottram用6分鐘步行距離測試做了一項回顧性研究用來評價：1)肺移植、肺減容術(shù)、肺動脈重建術(shù)等外科手術(shù)和藥物治療COPD、肺高壓及心衰等前后患者的治療效果；2)采用6分鐘步行距離測試評估患者患有COPD、肺纖維組織病、心力衰竭、外周血管病及老年患者等的功能狀態(tài)；3)預(yù)測患有心功能衰竭、COPD或者肺高壓的患者是否需要住院治療或生存周期。影響6分鐘步行距離試驗的因素主要有：身高、年齡、性別、先天性畸形、短的步行走廊、COPD、哮喘、肺纖維化、肺空泡癥、心絞痛、心肌梗塞、先天性心臟病、窒息、短暫的缺血性損傷、外周血管病、踝部損傷等等；一般認為治療前后增加70米對患者來言是有意義的。6分鐘步行距離測試跟其它步行試驗相比，比較容易管理、安全、患者具有更好的耐受性以及能更好的反應(yīng)出日?；顒幽芰ΑＡ昼姴叫芯嚯x測試對患者來說是一項比較有意義的檢查，它已經(jīng)比較廣泛的應(yīng)用于評價肺部和心血管疾病的治療效果，尤其是用于肺高壓患者活動能力的評估。目前已被公認為評價肺動脈高壓、慢性心力衰竭患者運動能力、生活質(zhì)量最重要的研究方法之一[13,14]。

BNP是諸多調(diào)節(jié)激素中的一員，被認為能穩(wěn)定循環(huán)功能。心肌細胞受刺激后，產(chǎn)生含134個氨基酸的B型利鈉肽原前體(pre-proBNP)，隨后形成含108個氨基酸的BNP前體(proBNP)，后者在內(nèi)切酶的作用下裂解為含有76個氨基酸的無生物活性的NT-proBNP和含有32個氨基酸的有活性的BNP。BNP半衰期短，體外穩(wěn)定性差，而NT-proBNP半衰期較長，體外穩(wěn)定性強。在健康個體中，BNP主要由心室肌細胞低水平產(chǎn)生和釋放。在衰竭的心臟中，BNP的產(chǎn)生明顯增加并廣泛分布于心肌。BNP的合成和分泌在基因水平調(diào)節(jié)，并且不儲存在細胞中。BNP與靶細胞表面受體結(jié)合并激活內(nèi)源性cGMP的活性。產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng)，激活下游信使，從而調(diào)節(jié)細胞的最終生理功能[15,16,17]。Hanno等人在肺動脈高壓人群中進行了一個前瞻性縱向調(diào)查研究，調(diào)查其血漿BNP水平在長期隨訪過程中與血流動力學(xué)和功能參數(shù)變化的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓的進展與BNP水平的增高正相關(guān)，同時血流動力學(xué)和功能狀態(tài)的改善則伴隨著血漿BNP濃度的下降。根據(jù)其獲得的數(shù)據(jù)，他們認為血漿BNP濃度與肺高壓患者的肺血流動力學(xué)和運動能力平行關(guān)聯(lián)并能預(yù)測疾病的惡化或改善[18]。BNP在右室壓力超負荷時升高，并與PAH中右心室功能不全的嚴重程度和死亡率相關(guān)。

Nagaya等人檢測了60名經(jīng)心導(dǎo)管初步診斷IPAH患者的血漿BNP值，并評估了BNP基線水平和隨訪水平的預(yù)后意義[19]。血漿BNP基線水平升高，并且與紐約心功能分級、mPAP、平均右房圧、PVR正相關(guān)，而與CO負相關(guān)。并且在這些被研究的基線參數(shù)中，只有血漿BNP/NT-proBNP是死亡率的獨立預(yù)測因子。在結(jié)合有創(chuàng)指標(mPAP和CO)后，BNP甚至可提供獨立的預(yù)后信息。隨訪BNP水平低于中度水平(180pg/mL)的患者的生存率明顯增高。基線BNP水平在預(yù)測死亡率方面的價值至少等同于mPAP并超過CO。因此我們可以通過監(jiān)測患者BNP水平的動態(tài)變化評估其遠期預(yù)后及現(xiàn)有狀況[20]。

從我們中心口服安立生坦的7例病人觀察結(jié)果顯示患者口服安立生坦方便，7例患者均無肝功能異常和明顯不良反應(yīng)，且患者的運動耐量得到明顯改善，6分鐘步行距離較前明顯提高，NT-proBNP水平下降，患者WHO FC得到改善，并且安全性，耐受性良好。作為高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，安立生坦效果確切，在2008年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)和2009年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)制定的肺高壓診療指南[8]中，安立生坦均作為治療WHO FCⅡ級和Ⅲ級患者的一線用藥。但該藥在中國上市時間不長，且價格昂貴，使用例數(shù)相對較少，隨訪時間不長。因此，還需要繼續(xù)觀察及長期隨訪來評價其長遠療效及安全性。

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