苦心制良藥 惠及千萬人——記西安交通大學藥學院副院長王嗣岑

本刊記者 魯長國

人生在世，除了生活中的磕磕絆絆，還有傷病對身體的困擾，這時各種藥物就會像我們的三餐一樣必不可少。我們都知道，對癥下藥才能藥到病除。當藥物發(fā)揮作用病痛消失的那一刻，我們不禁感慨藥物的神奇療效。但我們不知道的是，要研發(fā)出一種治療某種疾病的藥物是一個非常漫長且復雜的過程，多少藥物學家為此付出了艱辛的勞動。而王嗣岑教授正是這樣一位知名的藥物學家。今天，就讓我們跟隨他的腳步走進藥物研發(fā)的世界。

王嗣岑教授現(xiàn)任西安交通大學藥學院副院長，又是博士生導師，同時擔任國家自然科學基金審評專家、《西安交通大學學報（醫(yī)學版）》責任編委、

《Chinese Journal of Biology》編委。此外，他還是陜西省藥學會理事、陜西省藥學會藥物分析專業(yè)委員會委員。近年來，他主要從事細胞膜色譜研究、中藥物質基礎分析、手性藥物色譜分析研究，為篩選出各種活性化合物而不懈努力并做出了突出貢獻，保證了各種新藥物合成的可靠性。

興趣指引未來

1993年的夏天對于別人來說可能與往常無異，但對于王嗣岑來說卻是一個充滿期待和異常激動的夏天。正是在那一年，他順利考上了西安醫(yī)科大學（西安交通大學醫(yī)學院前身），實現(xiàn)了自己渴望已久的愿望。那一年的9月，19歲的少年背起行囊，昂首闊步地踏進大學校園，開始全新的生活。大學的時光總是稍縱即逝，很快王嗣岑就畢業(yè)了。由于各方面表現(xiàn)優(yōu)秀，他被學校留任，開始了教學生活。在教學中，王嗣岑很快就感覺到自己知識的匱乏。對知識的渴望促使他在兩年的工作后毅然選擇繼續(xù)深造攻讀碩士學位，之后又攻讀了博士學位，導師均是著名藥物分析教授賀浪沖。在采訪中，王嗣岑表示，賀浪沖教授對他的影響極大，不管是學術上還是為人處事上，他對自己的影響足以使自己受益終生。正是因為賀浪沖教授的影響，他才真正愛上藥物分析這個專業(yè)，也找到了畢生為之努力的方向。

博士畢業(yè)后，王嗣岑完成了學業(yè)，更加全身心地投入到科研和教學中去。近5年來，由于自己的勤奮努力，王嗣岑在細胞膜色譜新方法、中藥活性成分篩選及物質基礎分析等研究方面取得了令人矚目的成果。首先，他主持國家自然科學基金2項，十二五“重大新藥創(chuàng)制”重大專項課題1項及子課題1項等。其次，他主要參與申請國家發(fā)明專利23項(4項為第一發(fā)明人)，國際發(fā)明專利2項，其中授權國家發(fā)明專利11項；發(fā)表學術論文49篇，其中以通訊/第一作者在J Chromatogr A、Food Chem等國際權威雜志發(fā)表SCI論文24篇，他引274次，還在國際會議特邀報告2次、國內學術會議特邀報告3次。再次，他獲得2010年中國藥學會科學技術獎勵二等獎1項（第二完成人）、2012年國家技術發(fā)明獎二等獎1項（第二完成人），并于2008年入選教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃，于2010年被評為陜西省青年科技新星，于2014年入選陜西省中青年科技創(chuàng)新領軍人才，并獲得“科學中國人（2013）年度人物”杰出青年科學家獎。

人們看得見的是他身上的榮譽和光環(huán)，而這背后需要付出多少艱辛和汗水估計只有王嗣岑自己才會懂得。多少個周末，多少次挑燈夜讀，多少個不眠之夜，他都在實驗室里度過。沒有親人的親切陪伴，沒有朋友的歡聲笑語，唯有書本和儀器相依，他樂在其中，不知疲倦，只為能多研發(fā)一種藥物，多拯救幾個生命。

創(chuàng)新鑄就輝煌

創(chuàng)新是科研的生命所在，許多科學家都深知創(chuàng)新的重要意義，當然王嗣岑教授也不例外。他時刻不忘創(chuàng)新，圍繞中藥及天然藥物等復雜體系分析重要科學問題，在十二五“重大新藥創(chuàng)制”重大專項、國家自然科學基金、教育部新世紀優(yōu)秀人才等項目的資助下，在天然藥物活性成分篩選及物質基礎分析等方面不懈努力，取得了大量的創(chuàng)新性成果。

首先，他建立了天然藥物活性成分“識別—分離—鑒定”為一體的CMCHPLC/MS聯(lián)用技術，發(fā)展了細胞膜色譜技術，為中藥藥效物質與作用機制研究提供了有效手段。

針對細胞膜色譜法（cell membrane chromatography，CMC）存在的問題和研究需求，王嗣岑教授提出利用柱切換技術將細胞膜色譜模型與HPLC/MS相結合建立集“活性識別-色譜分離-分析鑒定”于一體的CMC-HPLC/MS分析系統(tǒng)，構建了雙捕集環(huán)和雙富集柱2種系統(tǒng)，實現(xiàn)了成分“活性識別-色譜分離-分析鑒定”的同步完成，提高了篩選效率，并成功用于紅毛七、苦參、鉤藤等數(shù)十味中草藥中可與EGFR、α1A受體、FGFR4等相互作用的活性成分的篩選鑒定，結合分子生物學、藥理學實驗技術對活性成分進行驗證，共確定了12種有效成分。他們的研究結果發(fā)展了細胞膜色譜方法，拓展了細胞膜色譜的應用，實現(xiàn)了活性成分的“活性識別-色譜分離-分析鑒定”的同步完成，提高了篩選效率，為細胞膜色譜從單純的活性識別研究拓展到“識別-分離-鑒定”一體化提供了思路，并為中藥復雜體系中有效成分的快速直接篩選提供有效方法，為進一步研究中藥藥效物質基礎并發(fā)現(xiàn)具有潛在活性天然化合物及開發(fā)原創(chuàng)性藥物奠定基礎。此研究內容作為核心內容之一獲2012年度國家技術發(fā)明獎二等獎和2010年度中國藥學會科學技術獎勵二等獎，并為國家自然科學基金“重大科研儀器設備研制專項”課題“天然藥物中目標物快速“識別鑒定”二維色譜儀研制”（81227802）CMCHPLC/MS聯(lián)用二維儀器流路設計及方法學研究奠定了前期基礎。

相關研究結果發(fā)表在J Chromatogr A、J Pharm Biomed Anal及Chromatographia等國際專業(yè)性期刊上。Chromatographia主編意大利帕維亞大學終身教授G. Massolini、浙江大學Wang Yi教授以及復旦大學Jianying Liang教授等分別在《J Pharm Biomed Anal》、《Biomed Chromatogr》上發(fā)表相關研究論文，引用申請人多篇論文認為：利用生物親和色譜篩選活性化合物取得了新進展，如CMC結合LC/MS識別、分離、鑒定中藥中活性成分。

其次，王嗣岑教授帶領團隊建立了活性成分的整體柱快速分析方法及多種活性成分的體內藥動學分析方法，對紅毛新堿進行了結構確證、系統(tǒng)的候選藥物研究及全合成和結構改造研究，為以藥用植物為來源開發(fā)I類抗心肌缺血創(chuàng)新藥物提供了研究思路和模式。

天然藥物有效成分是其發(fā)揮藥效的物質基礎，也是創(chuàng)新藥物的重要來源。王嗣岑在國家自然科學基金青年項目的支持下，采用細胞膜色譜技術，建立大鼠主動脈平滑肌、心肌細胞膜色譜模型，對10余種陜西“七藥”進行了篩選分析，成功篩選和首次發(fā)現(xiàn)并分離制備了紅毛七中可作用于大鼠主動脈平滑肌及心肌細胞的活性成分，對其結構進行了鑒定，并命名為紅毛新堿（caulophine），通過藥理學實驗證明其為紅毛七中具有抗心肌缺血有效成分。他還建立了高靈敏度的紅毛新堿分析方法，對其在體內代謝過程進行了系統(tǒng)深入的研究，具備開發(fā)中藥I類新藥的條件，完成了紅毛新堿提取制備工藝和全合成路線研究，并已申請國家發(fā)明專利，合成了2個系列的紅毛新堿活性衍生物，申請了2項發(fā)明專利。通過對紅毛新堿抗心肌缺血活性進行整體藥理學研究，王嗣岑教授為將紅毛新堿從實驗室推向臨床提供了詳實的實驗依據(jù)。紅毛新堿獲十二五科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”候選藥物研究課題立項，研究結果為中藥物質基礎分析及天然來源創(chuàng)新藥物研究提供了新思路。

相關研究結果發(fā)表在J Pharm Biomed Anal、Food Chem及Chromatographia等國際著名性期刊上，獲授權發(fā)明專利2項。國立臺灣大學李水盛教授等在《Fitoteraoia》及密西西比大學Dasmahapatra教授等在《Chem Res Toxicol》發(fā)表相關研究論文，引用候選人論文認為：紅毛新堿是從紅毛七（類葉牡丹）中發(fā)現(xiàn)的抗心肌缺血芴酮類新化合物。

再次，王嗣岑和科研團隊還建立了天然活性成分與受體相互作用研究方法、活性成分體內分析方法，為中藥藥效物質、作用機制與質量控制研究提供了有效手段。他們成功建立了細胞膜色譜區(qū)帶流出分析法，并用于6種α1A受體拮抗劑以及7種活性生物堿與α1A受體的親和作用分析。前沿置換試驗證實坦索羅辛和特拉唑嗪作用于α1A受體的同一位點，而羥甲唑啉卻作用于受體的其它區(qū)域。測定結果與文獻報道的放射配體受體結合分析的結果一致。他們建立了非線性色譜模型“一次進樣”解析配體的親和與解離常數(shù)，將計量置換模型應用到CMC中，表征塔斯品堿衍生物與EGFR的相互作用，對分子間的弱作用力進行解析。研究結果為研究藥物-受體相互作用提供了新的“動態(tài)”分析方法，發(fā)展了細胞膜色譜理論及方法，為天然藥效物質、作用機制與質量控制研究提供了有效手段，為明確化合物結構特征、與受體作用力類型及生物活性之間的關系提供理論依據(jù)，并拓展了藥物分析在相關學科中的作用，促進了學科的發(fā)展。

相關研究結果發(fā)表在J Chromatogr B、Comb Chem High T Scr及J Pharm Biomed Anal等國際著名期刊上。黑龍江中醫(yī)藥大學校長匡海學教授在《Evid-Based Compl Alt》發(fā)表綜述文章引用王嗣岑多篇論文認為：CMC結合區(qū)帶流出法是研究活性化合物與受體相互作用特性的有力技術；CMC聯(lián)用HPLC、HPLC/MS是以天然藥物為來源的藥物發(fā)現(xiàn)的有力工具。2013年，王嗣岑應邀參加“藥物分析創(chuàng)新發(fā)展論壇”并作題為“天然生物堿與受體相互作用研究”的報告。

合作締造成功

一個科研成果的誕生不可能只是一個人的作用，它需要整個科研團隊成員的相互協(xié)作，共同努力。王嗣岑教授取得的成功更離不開科研團隊合作的力量。作為國家中醫(yī)藥管理局“中藥分析（三級）”實驗室主任、“天然血管藥物篩選與分析”國家地方聯(lián)合工程中心副主任，王嗣岑教授領導的團隊由14名中青年學術骨干組成，其中教授2人，均為博士生導師；副教授5人、講師7人，平均年齡36歲。在團隊成員中不乏佼佼者，其中，衛(wèi)生部有突出貢獻中青年專家1人，教育部新世紀優(yōu)秀人才2人，陜西省中青年科技創(chuàng)新領軍人才1人，陜西省青年科技新星2人，享受國務院特殊津貼2人，陜西省三秦人才津貼5人。此外，團隊中以第一完成人獲國家技術發(fā)明獎二等獎1項，陜西省科學技術獎一等獎3項，先后承擔國家級科研項目20余項，發(fā)表論文400余篇（其中SCI收錄172篇），授權發(fā)明專利26項。這是一支涵蓋細胞生物學、分析化學、藥物分析學、藥理學、藥物化學等多學科融合的研究隊伍，他們均具有博士學位，研究技術較為全面且具有可持續(xù)發(fā)展性。

在王嗣岑的帶領下，團隊的研究方向以藥物分析新方法（包括篩選發(fā)現(xiàn)、藥物受體相互）和創(chuàng)新藥物研究為中心，在此基礎上進行天然活性成分篩選分析、儀器開發(fā)。重點研究領域有：1）秦巴山區(qū)特有藥用植物活性成分篩選發(fā)現(xiàn)；2）復雜體系目標物篩選發(fā)現(xiàn)二維色譜儀研制；3）活性成分-受體相互作用新方法開發(fā)；4）中藥安全性和有效性評價新方法研究。

此外，團隊圍繞“血管性藥物”開展科學研究和應用開發(fā)研究，形成了富有特色、優(yōu)勢明顯的研究方向：1)創(chuàng)新天然藥物篩選與開發(fā)；2）抗心腦血管新藥開發(fā)與轉化；3）抗腫瘤新藥開發(fā)。近5年來，團隊篩選5個天然來源的單體候選藥物（2個獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”專項資助）；開發(fā)2個中藥新藥（正在進行三期臨床試驗；已轉讓給清華德人西安幸福制藥有限公司），3個保健食品（已轉讓給清華德人西安幸福制藥有限公司，其中自然靜已上市）；并與陜西步長制藥有限公司、陜藥集團、西安盛康制藥有限公司、西安正大制藥有限公司等制藥企業(yè)，通過多種合作方式為企業(yè)的相關產(chǎn)品篩選、研究和開發(fā)提供服務。

除了團隊內部合作，與其他團隊的合作與交流對于科研成果的誕生也很關鍵。尺有所短，寸有所長，唯有取長補短才能不斷進步，屹立于歷史發(fā)展的潮流之中。近年來，王嗣岑帶領團隊與日本武庫川女子大學Haginaka教授（J Biomed Pharma Anal主編）、美國環(huán)境分子科學國家實驗室Rui Zhao研究員、日本大阪大學Ozasa教授、澳門大學李紹平教授等建立了良好的合作關系，長期進行合作與學術交流，相互促進了彼此的科研發(fā)展。

談到未來的發(fā)展方向，王嗣岑教授指出，首先，未來幾年團隊將依托“天然血管藥物篩選與分析”國家地方聯(lián)合工程研究中心平臺，面向國家重大戰(zhàn)略需求和國際科學與技術前沿，積極爭取并主持國家重大科研項目，在藥物篩選與分析新方法、創(chuàng)新藥物開發(fā)等相關領域開展原創(chuàng)性和關鍵技術攻關，力爭取得重大標志性成果。其次，將以“藥物分析學”博士點為支撐，以創(chuàng)建的固定化細胞色譜及細胞膜色譜分析技術、藥物受體相互作用色譜分析技術以及基于天然活性成分結構優(yōu)化與開發(fā)等的基礎及應用基礎研究為突破，形成天然活性成分生物色譜分析研究的特色方向，提高藥物分析學科在國內外的影響力。

而關于科研團隊的建設目標，王嗣岑教授指出，經(jīng)過未來5年的努力，爭取把研究團隊建設成為在國內藥物分析領域具有重要影響并在國際生物醫(yī)學與藥物分析技術領域具有知名地位的創(chuàng)新團隊之一，培養(yǎng)一支學術水平高、團結創(chuàng)新的中青年科研團隊，為我國創(chuàng)新藥物研發(fā)和藥物分析技術提供技術和理論支持。

藥物研發(fā)是一項社會福利事業(yè)，更是拯救生命、惠及后代、造福萬年的事業(yè)。王嗣岑教授在這項科研事業(yè)上的道路還有很長，還有很多的藥物等待著他去研發(fā)，還有很多的病人等待著他去拯救。我們堅信，在他的領導下，這支年輕的科研團隊必將取得更多璀璨的成果，必將帶領中國的藥物分析學科沖出亞洲，走向世界。