蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中模體和模塊的探測

胡尊勝，林錦賢，呂暾

（1.福州大學(xué) 數(shù)學(xué)與計算機(jī)科學(xué)學(xué)院，福建 福州350108；2.福州大學(xué) 生物科學(xué)與工程學(xué)院，福建 福州350108）

自從Duncan等［1］和Barabási等［2］提出了小世界網(wǎng)絡(luò)模型和無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)模型等概念以來，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)有了很大的發(fā)展.Albert等［3］研究了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計動力學(xué)，Ernesto［4］研究了蛋白質(zhì)殘基網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣?Andrea［5］分析了信息網(wǎng)絡(luò)、科技網(wǎng)絡(luò)、社會網(wǎng)絡(luò)和生物網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)同一類網(wǎng)絡(luò)具有相似的結(jié)構(gòu)特征.由Milo等［6］首次提出的網(wǎng)絡(luò)模體是一種重要的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，Shen－Orr等［7］研究了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)一些網(wǎng)絡(luò)模體是基本的信息處理模塊.模塊是網(wǎng)絡(luò)中的社團(tuán)結(jié)構(gòu)，模塊內(nèi)部聯(lián)系緊密，模塊間聯(lián)系稀疏，不同的網(wǎng)絡(luò)有不同的模塊特征［8］.模體和模塊的研究是分析網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)之間關(guān)系的重要方法.為了對不同網(wǎng)絡(luò)中的模體和模塊加以分析，根據(jù)Milo提出的網(wǎng)絡(luò)模體的定義，Kashtan等［9］提出了ESA子圖抽樣算法，Wernicke等［10］提出了ESU算法來發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中的模體；對于加權(quán)網(wǎng)絡(luò)，Sarvenaz等［11］提出了一種考慮邊權(quán)的模體挖掘方法.對于模塊，主要有圖形分割方法和分級聚類算法，如Kernighan－Lin算法和派系過濾算法等［12－13］.在生物網(wǎng)絡(luò)中，模體和模塊被用來理解一些功能機(jī)制.Billur等［14］提出了一種基于蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)界面模體的策略來幫助識別藥物靶標(biāo)；Zhang等［15］分析蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的功能模塊，促進(jìn)對脊柱炎發(fā)病機(jī)理的理解.在蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中也存在這樣的模體和模塊，但是這些模體和模塊的功能以及與網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)的關(guān)系還不清楚.因此，本文在構(gòu)建蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，研究蛋白質(zhì)界面殘基網(wǎng)絡(luò)中的模體和模塊.

1 材料和方法

1.1 數(shù)據(jù)集

蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)取自PDB數(shù)據(jù)庫中非同源的蛋白質(zhì)復(fù)合物，每個復(fù)合物中至少有一條鏈的氨基酸序列長度大于85個.數(shù)據(jù)集中選取了11個蛋白質(zhì)復(fù)合物的20條肽鏈，分別是1buw＿A，1buw＿B，1agr＿A，1agr＿E，1e96＿B，1cgi＿E，1avw＿A，1avw＿B，1ycs＿A，1ycs＿B，1a4y＿B，1cse＿I，1d09＿B，1stf＿E，1stf＿I，1a4y＿A，1cse＿E，1d09＿A，1e96＿B，1fss＿A.這些肽鏈分α，β，α＋β，α／β共4種結(jié)構(gòu)類型，每種類型包括5條肽鏈.

1.2 構(gòu)建蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)

對數(shù)據(jù)集中的20條肽鏈構(gòu)建無向網(wǎng)絡(luò)模型.將蛋白質(zhì)肽鏈中每個殘基的CA 原子定義為一個節(jié)點(diǎn)，節(jié)點(diǎn)集合為V，且｜V｜＝N.計算各個CA原子之間的歐氏距離，定義一個截斷距離R，當(dāng)原子之間的距離小于R時則這兩個原子間有邊連接；否則，沒有邊連接.另定義邊的集合為E，且｜E｜＝M，得到一個鄰接矩陣A.

1.3 構(gòu)建蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)

蛋白質(zhì)復(fù)合物中肽鏈之間的相互作用，使蛋白質(zhì)表現(xiàn)出不同的結(jié)構(gòu)和功能，因此研究肽鏈之間相互作用的界面特征尤為重要.對于數(shù)據(jù)集中蛋白質(zhì)，首先確定兩條相互作用的肽鏈，然后定義一個截斷距離S，當(dāng)分別來自兩條肽鏈間的殘基的CA原子之間的距離小于S時，定義這個兩個殘基之間有邊相連，稱為界面殘基，并對每條肽鏈的界面殘基構(gòu)建網(wǎng)絡(luò).這里定義S為0.7nm時得到的界面殘基較合理.以1buw＿A鏈為例，使用RasMol軟件顯示的界面殘基如圖1所示.藍(lán)色絲帶鏈為A鏈，藍(lán)色骨架模式的鏈為B鏈.A鏈中紅色球體包括30，31，34和35號殘基（右），黃色球體包括106，107，110，111，112和114號殘基（中），綠色球體包括119，120，122和123號殘基（左）.

圖1 RasMol軟件顯示的1buw＿A的界面殘基Fig.1 Interface residues of 1buw＿A in RasMol

1.4 網(wǎng)絡(luò)的模體和模塊的定義

按照Milo提出的精確網(wǎng)絡(luò)模體的定義來識別模體［6］，Palla等的模塊定義是基于模塊內(nèi)部節(jié)點(diǎn)連接很多，但又不必與模塊內(nèi)部其他所有節(jié)點(diǎn)都連接的思想.稱一個完全子圖為一個k－派系，k是子圖的節(jié)點(diǎn)數(shù)，如果一個k－派系可以通過一系列相鄰的k－派系到達(dá)另一個k－派系，則它們是連通的，定義k－派系－模塊為一系列連通的k－派系的集合.

采用Wernicke提出的ESU和Rand－ESU算法來搜索蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體.這個算法首先產(chǎn)生一組與真實(shí)蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)具有相同度序列的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，再用ESU和Rand－ESU算法搜索子圖；然后基于這些子圖計算模體的統(tǒng)計意義，可以使用FANMOD軟件搜索蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的模體［16］.文中產(chǎn)生1 000個與真實(shí)網(wǎng)絡(luò)有相同度序列的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，令U＝5，｜Z－score｜＞2，P＝0.05.

采用Palla提出的派系過濾（CPM）算法分析蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模塊.在CPM算法中，采用由大到小、迭代回歸的算法來尋找網(wǎng)絡(luò)中的派系，文中使用Cfinder軟件搜索蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的派系－模塊［17］.

2 討論

2.1 蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)與其界面網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)

首先計算蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)及其界面網(wǎng)絡(luò)的度K、聚類系數(shù)C、特征路徑長度L、介數(shù)中心度Bet和接近中心度Clo等拓?fù)鋮?shù)［18］.當(dāng)截斷距離R＝0.7nm時，數(shù)據(jù)集中蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)及界面網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計性質(zhì)，如表1所示.表1中：差異比r表示兩類網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)值之差與肽鏈網(wǎng)絡(luò)參數(shù)值的比.

從表1可知：界面網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的平均度要小于肽鏈網(wǎng)絡(luò)的平均度，而界面網(wǎng)絡(luò)的平均聚類系數(shù)要比肽鏈網(wǎng)絡(luò)的大，且網(wǎng)絡(luò)的特征路徑長度差別最明顯.這是因?yàn)殡逆溇W(wǎng)絡(luò)中殘基要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于界面網(wǎng)絡(luò)中的殘基，而邊數(shù)也要遠(yuǎn)多于界面網(wǎng)絡(luò)中的邊數(shù)，但界面網(wǎng)絡(luò)中的平均邊密度為0.32，要遠(yuǎn)大于整個肽鏈網(wǎng)絡(luò)中的平均邊密度0.05.此外，肽鏈網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的介數(shù)中心度都較小，而界面網(wǎng)絡(luò)中除其中4個外，其他界面網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的介數(shù)中心度都小于相應(yīng)的肽鏈網(wǎng)絡(luò).這是因?yàn)榻缑婢W(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)大部分都在蛋白質(zhì)界面上.蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)與其界面網(wǎng)絡(luò)的接近度中心性差別較小，可知?dú)埢欠裨诮缑嫔蠈ζ溆绊懖淮?

表1 蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)及界面殘基網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計性質(zhì)Tab.1 Statistical properties of protein peptide networks and protein interface networks

2.2 蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的模體

對于蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)，數(shù)據(jù)集中蛋白質(zhì)界面殘基數(shù)范圍為4～18，可見界面殘基數(shù)目較少，故模體的階數(shù)取3，4，5，6階（階數(shù)即模體中的節(jié)點(diǎn)數(shù)）.當(dāng)不同截斷距離R的界面網(wǎng)絡(luò)中的模體分布，如圖2所示.圖2中：nM，nN分別為模體和網(wǎng)絡(luò)數(shù).圖3為使用FANMOD軟件顯示的模體圖，其中“?”表示無向邊.

圖2 不同截斷距離的界面網(wǎng)絡(luò)模體分布Fig.2 Distributions of motifs in interface networks

圖3 使用FANMOD軟件顯示的模體圖Fig.3 Motifs shown by FANMOD

當(dāng)R＝0.5nm時，只有1buw＿B，1avw＿A，1cse＿I，1cse＿E，1d09＿A界面網(wǎng)絡(luò)中可以探測到模體.其中：1buw＿B，1avw＿A，1cse＿I，1d09＿A界面網(wǎng)絡(luò)的模體均為3階模體，如圖3（a）；而1cse＿E界面網(wǎng)絡(luò)的模體是6階的，如圖3（b）所示.

當(dāng)R＝0.7nm時，有14個蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中存在模體，其中3階模體均是3－派系，如圖3（c）所示.4階模體中出現(xiàn)了3種類型（圖3（d）），它們出現(xiàn)的頻數(shù)依次為2，10，4，可見第二種類型的4階模體出現(xiàn)最多，在界面網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中較重要.9個界面網(wǎng)絡(luò)中存在5階模體，且它們有一個共同模體（圖3（e）），表明這種模體在幾個界面網(wǎng)絡(luò)中較普遍.8個界面網(wǎng)絡(luò)中存在6階模體，但它們沒有共同模體.

當(dāng)R＝1.2nm時，有15個蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中存在模體，且每個界面網(wǎng)絡(luò)中都包含一個4－派系模體（圖3（f）），表明4－派系模體普遍存在于界面網(wǎng)絡(luò)中.此時，界面網(wǎng)絡(luò)中3階模體均是3－派系，1cgi＿E，1avw＿A，1stf＿E，1stf＿I，1cse＿E，1d09＿A，1buw＿A和1fss＿A界面網(wǎng)絡(luò)中都有3個4階模體且前6個網(wǎng)絡(luò)的4階模體相同，最后兩個的4階模體相同；而1buw＿B，1agr＿A和1agr＿E界面網(wǎng)絡(luò)中都有4個4階模體且3個界面網(wǎng)絡(luò)的4階模體相同.有13個界面網(wǎng)絡(luò)中存在5階模體，且它們有2個共同的模體（圖3（g））；有14個界面網(wǎng)絡(luò)中存在6階模體，且模體個數(shù)相對較多，但它們沒有共同模體.

當(dāng)R＝2.4nm時，1agr＿E，1e96＿B，1avw＿A，1avw＿B，1cse＿I，1d09＿B，1e96＿A鏈界面網(wǎng)絡(luò)的各階模體數(shù)均為1，且各階模體為各階的k－派系（圖3（h））；而1d09＿A的界面網(wǎng)絡(luò)中只有一個6階模體且為6－派系.這是因?yàn)檫@些界面網(wǎng)絡(luò)中邊密度很大，傾向于形成規(guī)則網(wǎng)絡(luò)，只有1buw＿B的界面網(wǎng)絡(luò)中模體較多，其他蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)均無模體.

從上面分析可知，蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體受截斷距離R影響較大，R值不同，則網(wǎng)絡(luò)中的模體類型和數(shù)量都有較大差別.

2.3 蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的模塊

為了給蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)合理的模塊劃分，要找出合理的截斷距離R，并用Cfinder探測蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)里的模塊.當(dāng)R＝0.5nm時，只有1stf＿I和1cse＿E的界面網(wǎng)絡(luò)中各存在一個3－派系－模塊.對比發(fā)現(xiàn)這不符合其真實(shí)界面，而其他蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中都沒有模塊，顯然不符合實(shí)際.當(dāng)R＝0.7nm時，除1a4y＿B外，其他蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中都可以發(fā)現(xiàn)3－派系－模塊.

以1buw＿A界面網(wǎng)絡(luò)為例，使用CFinder軟件測得其3－派系－模塊如圖4所示.圖4中：1，2，3，4號節(jié)點(diǎn)模塊對應(yīng)圖1中的紅色球體即30，31，34和35號殘基；5，6，7，8，9，10號節(jié)點(diǎn)模塊對應(yīng)圖1中的黃色球體即106，107，110，111，112和114號殘基；11，12，13，14號節(jié)點(diǎn)模塊對應(yīng)圖1中的綠色球體即119，120，122和123號殘基.顯然，從圖4可知此模塊劃分與實(shí)際界面網(wǎng)絡(luò)中的模塊一致.

圖4 1buw＿A界面網(wǎng)絡(luò)中的模塊劃分Fig.4 Modules partition in the interface network of 1buw＿A

圖5 20個蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的3－派系－模塊分布Fig.5 Distribution of 3－clique－modules in 20protein interface networks

此時，20個蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的3－派系－模塊分布，如圖5所示.從圖5可知：除1a4y＿B的界面網(wǎng)絡(luò)無模塊外，其他蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中均有3－派系－模塊.與蛋白質(zhì)界面對比發(fā)現(xiàn)這個劃分較合理.

當(dāng)R＝1.2nm時，除1a4y＿B的界面網(wǎng)絡(luò)無模塊及1buw＿B界面網(wǎng)絡(luò)有2個3－派系－模塊外，其他蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中只有1個3－派系－模塊.這是因?yàn)榇藭r的R較大，界面網(wǎng)絡(luò)中的邊密度較大，3－派系均是連通的，故只有1個模塊.當(dāng)R＝2.4nm時，所有蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中都只有一個3－派系－模塊，這是因?yàn)镽較大，網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)傾向于形成規(guī)則網(wǎng)絡(luò).

由上面的分析可知，當(dāng)R＝0.7nm時的蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)模塊劃分比較符合實(shí)際.

2.4 界面網(wǎng)絡(luò)模塊與其拓?fù)湫再|(zhì)的關(guān)系

當(dāng)R＝0.7nm時，分析此時界面網(wǎng)絡(luò)中的模塊與其拓?fù)湫再|(zhì)的關(guān)系.蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的殘基數(shù)與3－派系－模塊數(shù)的關(guān)系，如圖6所示.由圖6可知：二者呈線性關(guān)系，擬合直線為y＝0.2x－0.15，其中，x為殘基數(shù)量，y為模塊數(shù).顯然，界面網(wǎng)絡(luò)中殘基越多，模塊越多.

圖6 R為0.7nm的蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)殘基數(shù)（節(jié)點(diǎn)數(shù)）與3－派系－模塊數(shù)的關(guān)系圖Fig.6 Relationship between the number of residues（nodes）and 3－clique－modules（R＝0.7nm）

2.5 結(jié)果比較分析

基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論研究了20條蛋白質(zhì)肽鏈相互作用界面網(wǎng)絡(luò)與蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)的差異，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的平均路徑長度和介數(shù)中心度差別明顯，而二者的介數(shù)中心度則差別較小.當(dāng)截斷距離R為0.7，1.2nm時，存在模體的界面網(wǎng)絡(luò)較多，且多個網(wǎng)絡(luò)中包含共同的模體.這與韓華等［19］使用FANMOD軟件對8個不同規(guī)模網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模體檢測分析所得結(jié)論，即驗(yàn)證了網(wǎng)絡(luò)中模體的存在性相一致.文獻(xiàn)［19］重點(diǎn)分析了Karate網(wǎng)絡(luò)和Dophin網(wǎng)絡(luò)，得到編號為78和238的3階模體和編號為13278，8598，4958，31710的模體，而這些模體與本文蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中部分模體相同，分別為圖3的（a），（c），（d）和（f），這證明了本文方法的有效性以及蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中模體的存在性.

以往的研究多側(cè)重于對蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計研究，一些算法并未應(yīng)用到蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)這一層次.梅娟等［20］采用基于模塊度優(yōu)化的圖聚類算法，從具有2 617個節(jié)點(diǎn)，11 855個相互作用的酵母蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)中探測出68個模塊，但其并未從更深層次分析其作用特征.本文對蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)模塊的分析恰好是更深層次的細(xì)化，同時，對拓?fù)湫再|(zhì)與模塊關(guān)系的分析也有利于進(jìn)一步研究蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的形成機(jī)制等問題.

3 結(jié)束語

文中基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究了蛋白質(zhì)復(fù)合物中肽鏈相互作用界面網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)，討論了其與蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)的差異.對蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體和模塊特征研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體類型和數(shù)量受截斷距離R影響較大.這些特征分析有利于進(jìn)一步理解界面網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)特征，有助于研究蛋白質(zhì)分子相互結(jié)合的機(jī)制，促進(jìn)蛋白質(zhì)結(jié)合界面預(yù)測理論的發(fā)展.

然而，如何將蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體和模塊特征應(yīng)用到蛋白質(zhì)單體的結(jié)合界面殘基預(yù)測中，即把蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體和模塊特征與打分函數(shù)相結(jié)合，從而提高預(yù)測的準(zhǔn)確率，將是今后研究的一個重要課題.

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