扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療PS≤2分晚期NSCLC的療效與安全性研究

柴小姝，吳萬垠，李柳寧，何春霞，李福瑞

(1．廣東省中醫(yī)院大學城分院，廣東 廣州510006;2．廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州510120;3．廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東廣州510120)

分子靶向藥物治療晚期EGFR基因突變型非小細胞肺癌(NSCLC)療效與標準的化療方案相當［1］，其代表藥物吉非替尼在IPASS研究及First-SIGNAL研究中均顯示了體力狀況評分(PS)≤2分、EGFR基因突變型的患者無進展生存時間(PFS)及客觀緩解率(ORR)較化療組有明顯優(yōu)勢［2］。但由于吉非替尼治療亦存在耐藥性問題及毒副反應，而既往初步臨床觀察顯示扶正抗癌方對于吉非替尼具有提高療效、減輕毒副作用等效果。筆者對扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC進行了隨機對照研究，現(xiàn)將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2011年10月—2013年4月廣東省中醫(yī)院腫瘤科住院部及門診的經(jīng)病理學診斷為NSCLC患者51例，EGFR基因檢測為突變型，臨床分期為ⅢB/Ⅳ期，PS≤2分，無腦轉移或腦轉移無癥狀，骨髓、心、肝、腎功能正常。將患者隨機分為治療組25例和對照組26例。2組基線資料如性別、年齡、吸煙情況、病理分類、疾病分期、PS評分等比較均無顯著性差異(P均＞0．05)，分布均衡。見表1。

表1 2組患者主要臨床特征比較 例

1.2 診斷標準 依據(jù)《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》的診斷標準，經(jīng)CT、X線片、纖支鏡活檢、肺穿刺、手術探查活檢確診為原發(fā)性支氣管NSCLC。病理學診斷:①肺手術標本經(jīng)病理、組織學證實;②行開胸探查，肺穿刺或經(jīng)纖維支氣管鏡檢查采得肺或支氣管活檢組織，標本經(jīng)組織學診斷為原發(fā)性支氣管NSCLC;③頸和腋下淋巴結、胸壁、胸膜或皮下結節(jié)等轉移灶活檢，組織學表現(xiàn)符合原發(fā)性支氣管NSCLC，且肺或支氣管壁內(nèi)疑有肺痛存在，臨床上又能排除其他器官原發(fā)癌。細胞學診斷:痰液、纖維支氣管鏡毛刷、抽吸、沖洗等獲得細胞學標本，鏡下所見符合NSCLC細胞學標準，診斷可以確立。臨床分期標準:按2009IASLC新肺癌分期標準。

1.3 納入標準 病理診斷屬NSCLC;臨床分期為ⅢB或Ⅳ期的患者;EGFR－PCR檢測為突變型;年齡18～80歲;PS(ECOG)評分0～2分;局部病灶和/或遠處轉移病灶可測量或可評估;骨髓、肝、腎、心、肺功能正常;知情同意參加本研究，簽署知情同意書，依從性好，可隨訪。

1.4 排除標準 有癥狀腦轉移未得到控制者;有活動性的重復癌者;患精神障礙疾病者;合并活動性結核及其他嚴重的感染性疾病者。

1.5 治療方法 治療組:扶正抗癌方1劑/d+吉非替尼250 mg/d早餐后1 h服用，連續(xù)使用直至出現(xiàn)病情進展。扶正抗癌方方藥組成:太子參30 g、白術15 g、黃芪30 g、白花蛇舌草30 g、龍葵 30 g、石見穿 30 g、山慈菇 30 g、炒薏仁 30 g、八月札30 g、蛇泡勒30 g、莪術30 g、甘草10 g;痰中帶血者加藕節(jié)、白茅根、旱蓮草、三七粉、白芨粉、云南白藥等，高熱不退者加大青葉、生石膏、水牛角、安宮牛黃丸、柴胡針、清開靈注射液等，胸痛背痛者加延胡索、沒藥、川烏頭、白芷等，懸飲胸脅滿悶者加葶藶子、大棗、商陸、車前草等。對照組:吉非替尼250 mg/d早餐后1 h溫開水送服，長期治療直至出現(xiàn)病情進展。6周后評價近期療效，無病情進展者此后每3個月評價療效1次，直至死亡。

1.6 評價指標與評估方法 參照RECIST實體瘤療效評價體系［3］，計算疾病 PFS、總生存時間(OS)、ORR(其中完全緩解CR、部分緩解PR、穩(wěn)定SD、進展PD)、疾病控制率(DCR)。

1.7 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 11．5統(tǒng)計分析軟件。組間特征均衡性采用Chi－Square檢驗;2組PFS、OS比較采用Kaplan-Meier分析;安全性評價采用描述性統(tǒng)計方法。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 PFS 至2013年4月底止，治療組與對照組的平均PFS分別為12．0個月和7．9個月，2組比較有顯著性差異(P＜0.01)。見圖1。

圖1 2組PFS曲線

2.2 OS 至2013年4月底止，治療組與對照組的平均OS分別為16．8個月和14．0個月，2組比較治療有顯著性差異(P＜0.05)。見圖2。

圖2 2組OS曲線

2.3 ORR 治療后6周復查，2組ORR(CR+PR)比較無顯著性差異(P＞0．05)。見表2。

2.4 DCR 治療6周后復查評價，2組的DCR(CR+PR+SD)比較無顯著性差異(P＞0．05)。見表3。

表2 2組ORR比較 例

表3 2組DCR比較 例

2.5 安全性評價 參照WHO《實體瘤療效評定標準》和《急性和亞急性毒副反應評定標準》，2組毒副反應均較輕，治療組出現(xiàn)11例皮疹，4例腹瀉，均為Ⅰ～Ⅱ度，無口腔潰瘍出現(xiàn);對照組出現(xiàn)15例皮疹，10例腹瀉及1例口腔潰瘍，均為Ⅰ～Ⅱ度。2組毒副反應發(fā)生情況比較無顯著性差異(P＞0.05)。

3 討 論

以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合化療被認為是PS≤2分的ⅢB/Ⅳ期NSCLC的標準治療方案，晚期中位生存時間多在6．9～11．3個月［4］，且化療后各種毒副反應如骨髓抑制、惡心嘔吐等癥狀出現(xiàn)頻率較高。盡管很多臨床研究將不同的單藥、兩藥或三藥的各種化療方案運用到NSCLC的治療中，但臨床仍難以使患者獲得更大的益處。而如通過增加化療藥物的劑量或療程的治療方案卻進一步導致化療后的毒性增加，生活質(zhì)量下降，生存時間仍未獲得改善［5］。

隨著生物科技的發(fā)展，21世紀已成為分子靶向藥物治療腫瘤的新時代，尤其對于約占肺癌80%的NSCLC來說，靶向治療已成為EGFR基因突變型患者的一種必不可少的治療策略。40%～80%的NSCLC中，EGFR基因過度表達［6］，EGFR在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程承擔重要作用，與腫瘤的生長、增殖、運動、黏附、侵襲、凋亡和轉移等密切相關［7］。

靶向治療的代表藥物吉非替尼的問世為晚期NSCLC提供了一條新的出路，在IPASS研究中，EGFR突變率可達59.7%［8］，療效較化療提高。研究證實在PS 0～2分、EGFR突變型NSCLC患者中一線使用吉非替尼的療效優(yōu)于傳統(tǒng)的含鉑兩藥化療方案［1］。一項關于吉非替尼治療晚期NSCLC的 Meta分析對 1978—2008年關于 IDEAL、INTACT1、INTACT2等全球8個全球大型隨機對照研究及我國36個無對照的臨床研究結果進行綜合評價，結果顯示吉非替尼作為NSCLC的聯(lián)合一線治療、三線治療方案均未提高客觀緩解率、延長生存期;吉非替尼作為二線治療方案時，相比安慰劑有較高的客觀緩解率和稍高長的1 a生存率，但未能延長患者的總生存時間，同時毒副反應高于安慰劑組［9］。IPASS試驗中吉非替尼與多烯紫杉醇比較的隨機臨床研究結果表明，吉非替尼作為NSCLC二線治療可以取得與多烯紫杉醇相似的療效，且提高生存質(zhì)量［8］。

雖然吉非替尼在治療中突現(xiàn)出使用方便、易耐受等多種優(yōu)勢，但在大部分臨床研究中的療效僅與標準化療方案相當，且吉非替尼在治療一段時間后，會出現(xiàn)對EGFR抑制劑耐藥現(xiàn)象，從而導致疾病進展。同時，雖然吉非替尼較化療而言避免了骨髓抑制等毒副反應，但仍存在以皮疹、腹瀉等為主的不良反應，嚴重時同樣影響到患者的生活質(zhì)量。因此，如何延緩吉非替尼出現(xiàn)耐藥的時間從而提高療效以及如何減輕皮疹、腹瀉等毒副反應成為一個亟待解決的難題。

中醫(yī)藥治療正在作為一種極有特色的全身治療方法被全球所關注。扶正抗癌方是廣東省中醫(yī)院吳萬垠教授根據(jù)中醫(yī)對肺癌病因病機的認識，結合長期的臨床經(jīng)驗及肺癌的發(fā)病特點總結出來的經(jīng)驗方。中醫(yī)認為，肺癌多由于機體正氣虧虛，臟腑陰陽失調(diào)，外邪毒氣乘虛入肺，邪毒滯于肺，致肺失宣肅，氣機郁滯，血行受阻，津液失于輸布，聚而為痰，痰凝氣滯，血瘀毒邪膠結，日久形成肺部積塊。因此，肺癌是因虛得病，因虛致實，是全身屬虛，局部屬實的全身性疾病，治療應以扶正抑瘤為基本治療原則，扶正抗癌方即是在此基礎上而得。

本研究采用隨機對照的研究方法，將扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療PS≤2分且EGFR基因突變型晚期NSCLC與較單藥吉非替尼相比，聯(lián)合用藥可延長PFS和OS，而在毒副反應方面聯(lián)合用藥組較單藥治療組減少，但由于病例數(shù)較少，未見到統(tǒng)計上的顯著性差異。筆者認為，本研究結果驗證了扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療PS≤2分且EGFR基因突變型晚期NSCLC患者能起到增效減毒的作用，值得進一步擴大臨床研究及機制探討。

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