MSTN調(diào)控的研究進(jìn)展

唐玉成

（深圳大學(xué) 師范學(xué)院體育系，廣東 深圳 518060）

骨骼肌是人體的最大器官，約占總體重的40%，構(gòu)成一切身體運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)。肌肉質(zhì)量的增減與多種疾病密切相關(guān)。肌肉生長(zhǎng)抑制素（Myostatin，MSTN）是1997年從小鼠中克隆出的一個(gè)基因，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor beta，TGFβ）超家族的成員，又被稱為生長(zhǎng)分 化 因 子8（growth differentiation factor 8，GDF8）。MSTN 對(duì)骨骼肌生長(zhǎng)有負(fù)調(diào)控作用，調(diào)控MSTN 對(duì)防治與骨骼肌衰退有關(guān)的疾病以及提高運(yùn)動(dòng)能力都有重要意義。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索時(shí)間范圍：1997－01至2013－03。檢索詞：中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“肌肉生長(zhǎng)抑制素”“myostatin”“MSTN”，英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“myostatin”。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索文獻(xiàn)量：檢索到相關(guān)文獻(xiàn)899篇。

1.2 檢索方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：與MSTN 調(diào)控的研究現(xiàn)狀和發(fā)展密切相關(guān)：①有關(guān)MSTN 的研究；②有關(guān)MSTN 調(diào)控的研究；③同一或相似內(nèi)容選擇近期發(fā)表或權(quán)威期刊上發(fā)表的文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：非哺乳動(dòng)物的研究；重復(fù)或類似的同一研究。

1.3 數(shù)據(jù)的提取

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)899篇，其中英文683篇，中文216篇。閱讀標(biāo)題和摘要，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，共納入文章43篇。文獻(xiàn)類型主要包括實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究。

2 結(jié)果

2.1 MSTN 的結(jié)構(gòu)

MSTN 由376個(gè)氨基酸構(gòu)成，具有TGFβ超家族的典型特征：N 端有相同的氨基酸序列作為分泌信號(hào)；C 端有保守的蛋白酶水解位點(diǎn)RSRR（Arg－Ser－Arg－Arg）；有9 個(gè)半胱氨酸殘基在C端形成“結(jié)點(diǎn)”，并通過二硫鍵形成生物學(xué)活性二聚體［1］。MSTN 前體蛋白包括信號(hào)肽、N 端前肽和C端成熟肽。前體蛋白經(jīng)過2次酶解，切除信號(hào)肽和前肽，成熟肽與細(xì)胞膜上的I型Ser／Thr蛋白激酶受體（ActR I）以及ActRⅡB結(jié)合，通過信號(hào)傳導(dǎo)途徑進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控靶基因［2］。

人類MTSN 基因位于2q33.2，有2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子，2個(gè)內(nèi)含子分別為1.8kb和2.4kb，3 個(gè)外顯子的編碼氨基酸長(zhǎng)度分別為125、124 和126，MSTN 基因能轉(zhuǎn)錄成3.1kb的mRNA［3］。MTSN 基因在物種間高度保守，人類、豬、大鼠、小鼠等的C 端分子結(jié)構(gòu)高度一致，狒狒、牛和綿羊也僅有1—3個(gè)堿基的差別［4］。MSTN 基因的多態(tài)性在不同膚色、不同種族的人群中比例不同［5］。

2.2 MSTN 的生物學(xué)功能

MSTN 在肌肉生長(zhǎng)過程中發(fā)揮著重要的抑制作用。MSTN 基因敲除后能促進(jìn)骨骼肌質(zhì)量顯著增加，而且不會(huì)導(dǎo)致致命缺陷［6］。牛、狗、鼠等動(dòng)物都有MSTN 基因變異失活而出現(xiàn)“雙倍肌肉”的情況［7－9］。如“比利時(shí)藍(lán)?！盡STN 基因外顯子3上缺失了11bp，缺失造成第14個(gè)密碼子變成了終止密碼子，導(dǎo)致合成的MSTN 無(wú)活性，因此其骨骼肌與普通牛相比出現(xiàn)成倍增加。2004年，Schuelke等發(fā)現(xiàn)1例兒童MSTN 基因第1內(nèi)含子的g.IVS1＋5位點(diǎn)g－a突變，引發(fā)MSTN 表達(dá)失活，導(dǎo)致肌肉異常發(fā)達(dá)［10］，說明MSTN 在人類和動(dòng)物體中都發(fā)揮著類似肌肉生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用。

MSTN 對(duì)肌纖維的調(diào)節(jié)表現(xiàn)在兩方面：一是在胚胎階段調(diào)節(jié)生肌節(jié)細(xì)胞分泌MSTN，調(diào)節(jié)肌纖維的數(shù)量；二是出生后調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞分泌MSTN，調(diào)節(jié)肌纖維的質(zhì)量［11］。MSTN 主要通過調(diào)節(jié)生肌調(diào)節(jié)因子（Myogenic Regulatory Factors，MRFs）抑制肌細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化［12］。通常認(rèn)為IGF－I與MSTN相拮抗［13］，運(yùn)動(dòng)后IGF－I 與MSTN 通常呈反向變化［14］。但也有研究發(fā)現(xiàn)［15］，12周的肘彎舉練習(xí)讓力量增長(zhǎng)了30%，上臂骨骼肌橫切面積增加了12%，血液中MSTN 含量下降了20%，但I(xiàn)GF－I含量卻沒有變化，分析認(rèn)為可能是MSTN 的局部影響要強(qiáng)于IGF－I的周身循環(huán)作用。MSTN 還參與糖和脂肪代謝，對(duì)肥胖和糖尿病模型小鼠進(jìn)行MSTN 基因敲除后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，肥胖小鼠脂肪含量顯著減少（＜20%），而糖尿病小鼠的血糖恢復(fù)了正常，表明MSTN 可以抑制脂肪堆積和血糖升高［16］。

2.3 MSTN 的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

圖1 MSTN 的信號(hào)傳導(dǎo)途徑（引自Elkina等，2011）

MSTN 的信號(hào)傳導(dǎo)方式與TGFβ超家族其他成員相似。如圖1所示，MSTN 蛋白進(jìn)入細(xì)胞后，主要通過三條途徑將信號(hào)傳入細(xì)胞核［17－18］。第一條途徑是經(jīng)典的Smad激活途徑（Smads是目前TGFβ 受體的唯一底物），MSTN 先與ActRⅡB結(jié)合，再與ActRⅠ結(jié)合形成聚合體。接著Smad2／3磷酸化導(dǎo)致MSTN 與Smad4 結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，抑制MRFs的表達(dá)，從而抑制肌細(xì)胞的分化。在第一條途徑中，Smad6／7 與Smad2／3 競(jìng)爭(zhēng)與ActRⅠ結(jié)合，此外Smad7還阻止Smad 2／3 與Smad4形成復(fù)合體。第二條途徑是MAPK激活途徑。MSTN分別使用TAK－1／MAPKK／p38以及rRas／Raf／MEK1／ERK1／2兩條途徑傳導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核，抑制負(fù)責(zé)肌肉增生的相關(guān)基因。第三條途徑是Akt信號(hào)抑制途徑。Akt是一種Ser／Thr激酶，磷酸化后可改變一些靶蛋白的活性。MSTN 可以通過IGF－I／PI3K／Akt通路抑制肌肉增生。Akt是IGF－I和MSTN 調(diào)節(jié)通道的一個(gè)交叉點(diǎn)。正常情況下，在胰島素和IGF－I的作用下，Akt進(jìn)入磷酸化。激活后的Akt引導(dǎo)mTOR 信號(hào)鏈，引發(fā)蛋白質(zhì)合成增加，同時(shí)也通過磷酸化抑制FOXO。在病理或特殊條件下，MSTN 抑制Akt去磷酸化激活FOXO，導(dǎo)致FOXO 在細(xì)胞核內(nèi)積累，并與DNA 進(jìn)行綁定，誘導(dǎo)肌萎縮相關(guān)基因E3泛素連接酶MURF－1 和Atrogin－1的表達(dá)增加，從而減少肌球蛋白重鏈和肌球蛋白輕鏈的表達(dá)。另外，Akt去磷酸化也能激活GSK－3β，負(fù)調(diào)控細(xì)胞周期，使細(xì)胞維持靜息狀態(tài)，抑制相關(guān)蛋白的表達(dá)。

2.4 MSTN 調(diào)控

2.4.1 MSTN 的增齡變化

MSTN 主要在骨骼肌中表達(dá)，通過分泌進(jìn)入血液，心肌中也有少量表達(dá)，身體其它部位則罕見表達(dá)［19］。MSTN的mRNA 表達(dá)在胚胎期較高，胚胎成熟后有所下降。人體血清MSTN 含量沒有晝夜變化［20］。研究發(fā)現(xiàn)，衰老肌肉中衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量變化不大，而生肌調(diào)節(jié)因子MyoG、Myf5等表達(dá)卻大幅下降［21］，這可能與MSTN 下調(diào)有關(guān)［22］。Raue等的研究發(fā)現(xiàn)［23］，與18—30歲的女性相比，年齡在80—89歲的女性MSTN 表達(dá)增加了56%，表明隨著年齡的增加，MSTN 表達(dá)有所增加。

2.4.2 力量訓(xùn)練對(duì)MSTN 的調(diào)控

2.4.2.1 力量訓(xùn)練對(duì)MSTN 表達(dá)的影響

力量訓(xùn)練被認(rèn)為是有效增加骨骼肌質(zhì)量和力量的最有效手段之一，對(duì)MSTN 的分泌和信號(hào)傳遞有重要影響。多項(xiàng)研究證實(shí)［24－25］，力量訓(xùn)練能降低MSTN 的表達(dá)以及血液中MSTN 蛋白的含量，但少有研究發(fā)現(xiàn)MSTN 表達(dá)與肌肉力量及體積的相關(guān)關(guān)系。Hulmi的研究卻有不同發(fā)現(xiàn)［26］，Hulmi對(duì)老年人進(jìn)行了21周的力量訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)與訓(xùn)練前相比，訓(xùn)練后MSTN 以及MyoG 的mRNA 表達(dá)均有升高（P＜0.05），只有單次力量訓(xùn)練后即刻MSTN 的mRNA 表達(dá)才有所下降，這種下降與長(zhǎng)期訓(xùn)練后的升高呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.65），與力量訓(xùn)練導(dǎo)致的肌肉質(zhì)量增加呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝－0.82）。研究認(rèn)為長(zhǎng)期力量訓(xùn)練會(huì)導(dǎo)致MSTN 上升，但其受體含量卻下降。Willoughby進(jìn)行了12 周的力量訓(xùn)練，也發(fā)現(xiàn)血清中MSTN 含量上升的現(xiàn)象，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)這種上升受到卵泡抑素相關(guān)基因（Follistatin－related gene，F(xiàn)LRG）上升和MSTN 受體下降的限制，因此不會(huì)妨礙肌肉質(zhì)量和力量增加［27］。

2.4.2.2 力量訓(xùn)練各變量對(duì)MSTN 表達(dá)的影響

不同強(qiáng)度以及不同方式的力量訓(xùn)練對(duì)MSTN 基因表達(dá)也有影響。Laurentino的研究發(fā)現(xiàn)［28］，80%1RM 強(qiáng)度的力量訓(xùn)練與血流限制條件下20%1RM 強(qiáng)度的力量訓(xùn)練降低MSTN 表達(dá)的水平分別為45%和41%，與兩者的力量增加幅度相似（40.1%，36.2%），但如果排除血流限制這一條件，20%1RM 的力量訓(xùn)練增加力量和降低MSTN 基因表達(dá)的幅度都小于80%1RM 力量訓(xùn)練，說明力量訓(xùn)練強(qiáng)度越大，增加力量和降低MSTN 的效果也越好。Heinemeier的研究表明，相對(duì)于向心力量訓(xùn)練和等長(zhǎng)力量訓(xùn)練，離心力量訓(xùn)練能讓MSTN 表達(dá)下調(diào)更顯著（P＜0.05），表明離心力量訓(xùn)練更利于肌肉肥大。在力量訓(xùn)練的同時(shí)，如果能補(bǔ)充肌酸或乳清蛋白，能進(jìn)一步降低MSTN的基因表達(dá)［29－30］。

2.4.2.3 受試者差異對(duì)MSTN 表達(dá)的影響

Dalbo等對(duì)平均年齡分別為28歲和68歲的男性進(jìn)行了對(duì)比研究［31］，兩組人群都進(jìn)行3組80%1RM 強(qiáng)度的腿舉、哈克深蹲以及腿屈伸練習(xí)，與年輕人相比，老年人訓(xùn)練后MSTN 的mRNA 表達(dá)更低，而且Smad3的活性也更低。老年人在力量訓(xùn)練后的肌肉合成和恢復(fù)方面似乎有一些優(yōu)勢(shì)。這一研究結(jié)論與Roth等早期的研究結(jié)果都回應(yīng)了對(duì)老年人進(jìn)行力量訓(xùn)練的合理性的質(zhì)疑［32］，雖然Roth 沒有研究MSTN，但通過青年人和老年人的力量訓(xùn)練對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，老年人的肌肉具有可比擬年輕人的可塑性。

不同MSTN 基因多態(tài)的人群對(duì)力量訓(xùn)練的反應(yīng)有所差別。Ivey等的研究表明［33］，通過9 周的力量訓(xùn)練，那些攜帶不常見MSTN 等位基因變化的婦女力量增長(zhǎng)的幅度比一般婦女高出68%。國(guó)內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)，漢族人群MSTN 基因AluⅠ酶切位點(diǎn)多態(tài)性與人體質(zhì)量及瘦體質(zhì)量相關(guān)，通過兩個(gè)月的力量訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)上等位基因T 為肌肉生長(zhǎng)的先天敏感因子（AluⅠ位點(diǎn)片段由引物擴(kuò)增后長(zhǎng)度為135 bp，定義為A，經(jīng)AluⅠ酶切后等位基因出現(xiàn)80、55bp片段，定義為T。）在受試者中，A／T 雜合子及T／T 純合子的身高，訓(xùn)練前后的瘦體重以及肱二頭肌和股四頭肌的直徑均高于A／A 純合子（P＜0.05或P＜0.01）［34］。

2.4.3 MSTN 的化學(xué)試劑調(diào)控

MSTN 阻斷劑是一類能夠阻止MSTN 與其受體結(jié)合或阻斷MSTN 信號(hào)傳導(dǎo)過程的化學(xué)試劑。Bogdanovich對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良鼠進(jìn)行3 個(gè)月的MSTN 阻斷劑腹腔注射后發(fā)現(xiàn)［35］，阻斷MSTN 可以迅速大幅提高肌肉質(zhì)量、力量和體積。目前研究較多及效果較為顯著的阻斷劑是可溶性ActRⅡB［36］。MSTN 前肽也能抑制C 端二聚體與ActRⅡB 結(jié)合。Lee等使用克隆技術(shù)讓小鼠過量表達(dá)前肽，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠的肌肉質(zhì)量、肌纖維數(shù)量、單束肌纖維直徑分別較對(duì)照組提高了20%—110%，40%和21%［37］。

圖2 MSTN 基因敲除小鼠（Mstn－／－F66）和野生小鼠（wild type）注射Follistatin后的骨骼肌變化

一些物質(zhì)能與C 端形成復(fù)合物，使MSTN 喪失活性，拮抗MSTN 的功能。在這些MSTN 拮抗劑中，F(xiàn)ollistatin、FLRG、生長(zhǎng)分化因子關(guān)聯(lián)血清蛋白－1的效果較為突出，尤其以Follistatin的增肌效果最為顯著［38］。Follistatin是多數(shù)TGFβ 超家族成員的拮抗劑［39］。Lee 將Follistatin 導(dǎo)入MSTN 基因缺失的小鼠中，發(fā)現(xiàn)小鼠的肌肉質(zhì)量是正常野生小鼠的四倍（圖2），大大超過了MSTN 本身缺失造成的肌肉增長(zhǎng)效應(yīng)。這說明Follistatin除了通過MSTN 之外，還有其他途徑控制肌肉增長(zhǎng)或TGFβ信號(hào)傳遞還有其他不為人知的途徑［40］。

MSTN 基因疫苗開發(fā)對(duì)治療一些與肌萎縮相關(guān)的疾病有重要意義。Whittemore等對(duì)小鼠注射MSTN 單克隆抗體疫苗，發(fā)現(xiàn)小鼠股四頭肌和腓腸肌質(zhì)量分別增加了30%和23%［41］。國(guó)內(nèi)唐量等給小鼠注射MSTN 自體疫苗，誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生特異性抗體，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，免疫組小鼠平均體重增加了3.6%，其中股四頭肌、腓腸肌和胸大肌重量分別增加了11.2%、3.2%和15.8%，而每束肌纖維平均細(xì)胞數(shù)無(wú)明顯差別［42］。近年來，美國(guó)惠氏公司研制的MSTN 抗體新藥MYO－029首次被應(yīng)用于人體研究，其受試對(duì)象是122例多種類型的肌萎縮癥患者［43－44］。結(jié)果表明，MYO－029雖然具有良好的安全性和耐受性，但不能讓患者肌肉質(zhì)量和力量產(chǎn)生顯著變化。

3 小結(jié)

骨骼肌是人體的最大器官，約占總體重的40%。除運(yùn)動(dòng)外，骨骼肌還具有內(nèi)分泌、免疫等功能，骨骼肌增減與諸多健康問題息息相關(guān)。MSTN 是體內(nèi)重要的骨骼肌抑制劑，同時(shí)可以抑制脂肪堆積和血糖升高；MSTN 的信號(hào)傳導(dǎo)途徑主要有3條?，F(xiàn)有研究表明，除了在胚胎期的MSTN 基因敲除和變異之外，還有兩項(xiàng)因素對(duì)MSTN 有重要的抑制調(diào)控作用，一項(xiàng)是力量訓(xùn)練，不同形式的力量訓(xùn)練均能抑制MSTN 及其受體的表達(dá)，但效果有所差別；另一項(xiàng)則是化學(xué)試劑如MSTN 阻斷劑、MSTN 拮抗劑、MSTN 抗體等?？傮w看來，多種類型的MSTN 抑制劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了明顯的增肌效果，但對(duì)人類肌萎縮患者的首次MSTN 抗體實(shí)驗(yàn)并未取得理想效果。下一步研究應(yīng)該繼續(xù)完善對(duì)MSTN 信號(hào)傳導(dǎo)途徑的認(rèn)識(shí)，并嘗試使用不同劑量的其他抑制劑，或?qū)⒉煌牧α坑?xùn)練與化學(xué)試劑治療相結(jié)合。

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