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    卡達唑胺——一種治療艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的新藥

    2014-11-13 01:41:16王穎琳趙泉劉玉濤孫忠實煙臺毓璜頂醫(yī)院藥學(xué)部山東煙臺64000煙臺市煙臺山醫(yī)院藥學(xué)部山東煙臺64000海軍總醫(yī)院北京00048
    關(guān)鍵詞:卡達西沙萬古霉素

    王穎琳,趙泉,劉玉濤,孫忠實(.煙臺毓璜頂醫(yī)院藥學(xué)部,山東煙臺 64000;.煙臺市煙臺山醫(yī)院藥學(xué)部,山東煙臺 64000;3.海軍總醫(yī)院,北京 00048)

    艱難梭菌(難辨梭狀芽孢桿菌)是一種產(chǎn)芽孢的厭氧性革蘭陽性細菌,是引起醫(yī)院抗生素相關(guān)腹瀉的最常見細菌,大多寄生在人體腸道內(nèi),主要通過產(chǎn)生兩種致毒因子(毒素A和毒素B)而發(fā)揮毒性。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)是由腸道內(nèi)的艱難梭菌引起的,通常是過度使用廣譜抗生素造成腸道菌群失調(diào)的結(jié)果,是導(dǎo)致老年住院患者發(fā)病和死亡的主要原因[1-2]。CDAD可表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、發(fā)熱和白細胞增多,從而誘導(dǎo)腸黏膜炎癥(結(jié)腸炎)。后者可惡化,最終導(dǎo)致偽膜性結(jié)腸炎、巨結(jié)腸癥、腸穿孔、敗血癥和中毒性休克[2]。目前,CDAD的抗菌藥物治療包括萬古霉素和甲硝唑,但這兩種藥物對嚴(yán)重病例的治療效果均有限,且近年來復(fù)發(fā)率已上升至30%[3],甲硝唑的耐藥情況也不容樂觀[4-5]。近30年來,只有一種新型抗生素——非達霉素被批準(zhǔn)用于該適應(yīng)證,對急性CDAD感染的治療效果與萬古霉素相當(dāng),復(fù)發(fā)率也較低。然而,對于流行性傳染病,包括艱難梭菌劇毒菌株NAP1/BI/027,非達霉素的復(fù)發(fā)率仍然偏高(24%)[6],對于CDAD再發(fā)病例的治療復(fù)發(fā)率為20%[7]。另一方面,在CDAD的治療中,由于萬古霉素等廣譜抗菌藥物的廣泛使用導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),已出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌[8-10]。上述這些不斷增加的感染威脅和持續(xù)的復(fù)發(fā)風(fēng)險,促使一些公司尋求替代性的治療方法。由瑞士Actelion公司開發(fā)的治療CDAD的新藥——卡達唑胺(Cadazolid),目前已進入Ⅲ期臨床研究階段,該公司于2014年2月底宣布,美國FDA已授予新型抗菌藥物卡達唑胺合格傳染病產(chǎn)品(QIDP)認定和快速通道地位,將該藥開發(fā)應(yīng)用于CDAD的治療。本文就此新藥的相關(guān)情況作一綜述。

    1 卡達唑胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式與理化特性

    卡達唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥物,是一種嵌合抗菌藥物[11]。嵌合抗菌藥物是將兩種具有不同作用機制的抗菌藥物相化合,在噁唑烷酮結(jié)構(gòu)上增加了一個氟喹諾酮的側(cè)鏈,使其具有活性強、耐藥率低的特點。其結(jié)構(gòu)式見圖1。本品呈中度親脂性,偏酸性,水溶性差。

    圖1 卡達唑胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

    2 卡達唑胺的作用機制

    卡達唑胺的作用機制主要是抑制細菌蛋白質(zhì)的合成,干擾艱難梭菌細胞蛋白翻譯,此外還有一個較弱的作用是抑制DNA的合成[12]。對細菌細胞壁以及肽聚糖的合成無抑制作用。

    3 卡達唑胺的抗菌活性

    3.1 卡達唑胺的體外抗菌活性

    Chilton CH等[13]研究了卡達唑胺對100株艱難梭菌菌株的體外活性,以及在人腸道模型艱難梭菌感染(CDI)中的有效性。試驗通過瓊脂培養(yǎng)法測定了卡達唑胺、甲硝唑、萬古霉素、莫西沙星及利奈唑胺對100株艱難梭菌的最低抑菌濃度(MIC),包括30株耐甲硝唑的傳染性菌株、2株耐利奈唑胺菌株以及2株耐莫西沙星菌株。建造了體外人腸道模型CDI,通過比較給予兩個劑量的卡達唑胺灌注方案(250 mg/L和750 mg/L,bid,7 d)后微生物總數(shù)、艱難梭菌總活菌數(shù)、孢子和細胞毒素以及耐藥性,評估卡達唑胺的體外抗菌活性。結(jié)果表明,卡達唑胺對所有艱難梭菌菌株(包括耐利奈唑胺和耐莫西沙星)均敏感。90%的菌株MIC(MIC90)為0.125 mg/L,MIC范圍為0.03~0.25 mg/L。MIC分別低于莫西沙星、利奈唑胺、甲硝唑和萬古霉素的152、16、9和7倍。對30株耐甲硝唑的艱難梭菌菌株也顯示出了較好的抗菌活性(MIC≤0.125 mg/L)。這一結(jié)果與2013年Rashid MU等[14]對133株艱難梭菌菌株的體外抗菌活性的研究結(jié)果相一致。兩個劑量的卡達唑胺對模擬CDI的有效性無明顯差異。研究表明,卡達唑胺對腸道菌群的作用很小,除雙歧桿菌外,脆弱擬桿菌和乳酸菌均不受影響,在試驗過程中也沒有復(fù)發(fā)或耐藥情況的出現(xiàn)。研究中發(fā)現(xiàn),灌注給藥后卡達唑胺的濃度可持續(xù)在MIC之上(>0.06 mg/L)14 d,這或許與其較差的水溶性致其自非水相至水相中釋放緩慢有關(guān),而持久的抗菌活性則可能是卡達唑胺阻止CDI復(fù)發(fā)的原因。

    另一項對卡達唑胺體外抗菌活性的研究[15]是采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定毒素A和毒素B在靜止期的濃度,用利奈唑胺和莫西沙星作對照,探討卡達唑胺對艱難梭菌毒素生成和孢子形成的作用。結(jié)果表明,卡達唑胺對所有艱難梭菌有效,MIC范圍為0.125~0.5 μg/ml,卡達唑胺、萬古霉素、甲硝唑、莫西沙星、利奈唑胺的MIC90分別為0.25、1、1、16、16 μg/ml,相應(yīng)的MIC值見表1??ㄟ_唑胺對4株耐利奈唑胺的菌株和耐氟喹諾酮的菌株(包括劇毒菌株NAP1/BI/027)的MIC值穩(wěn)定,抗菌活性良好[*包含15株歐洲臨床隨機分離菌株(基因分型027,078,001,002,005,012,014,106)以及表中列出的8株菌株。r:耐藥;FQ:氟喹諾酮;LZD:利奈唑胺]。

    表1 卡達唑胺及其他抗菌藥物對艱難梭菌的體外抗菌活性

    卡達唑胺在體外對艱難梭菌毒素生成有較強的抑制作用,能較好地抑制毒素A和毒素B生長。有報道顯示,萬古霉素(作用于細菌細胞壁)和甲硝唑(參與細菌DNA代謝)對抑制艱難梭菌毒素生成的作用較弱[16-17]。卡達唑胺在0.25倍MIC(0.06 μg/ml)時對艱難梭菌的抑制作用較強,MIC和4倍MIC時抑制作用最強,而同樣條件下萬古霉素、甲硝唑、莫西沙星均無明顯效果。研究發(fā)現(xiàn),萬古霉素和莫西沙星在低于MIC的濃度下有促進毒素增長的趨勢;利奈唑胺在4倍MIC濃度下與卡達唑胺抑制毒素生成作用相當(dāng)[15]。此外,卡達唑胺還可抑制艱難梭菌孢子的形成,較萬古霉素有很強的抑制作用和延緩作用(0.5倍MIC)。在時間-殺菌動力學(xué)實驗中,卡達唑胺對艱難梭菌顯示出較強的殺菌作用,24 h內(nèi)可殺死至少99.9%的細菌,較萬古霉素多。

    此外,有研究表明卡達唑胺對其他革蘭陽性菌如金葡菌和腸球菌也有良好的抗菌活性,對大多數(shù)革蘭陰性菌活性較弱或幾乎沒有活性[18]。幾乎不破壞腸道菌群,尤其是擬桿菌屬[13]。抗菌譜窄的特點可能是卡達唑胺臨床治愈率高、復(fù)發(fā)率低的一個重要因素。

    一項體外耐藥性研究[12]顯示,卡達唑胺對于艱難梭菌耐藥率很低(<10-10),低于利奈唑胺、莫西沙星、萬古霉素和非達霉素,尤其對于艱難梭菌劇毒菌株NAP1/027/BI,耐藥率最低(見表2)。此外,卡達唑胺對耐氟喹諾酮的菌株和耐利奈唑胺的菌株均有較好的活性,無交叉耐藥性(表中,Qr:耐氟喹諾酮;LZDr:耐利奈唑胺)。

    表2 卡達唑胺與對照抗菌藥物對艱難梭菌的天然耐藥率

    3.2 卡達唑胺的體內(nèi)抗菌活性

    Locher HH等[15]報道了在大鼠和小鼠的CDAD模型中,卡達唑胺的抗菌活性、殺菌效應(yīng)、毒素和孢子形成。實驗發(fā)現(xiàn),卡達唑胺能夠明顯降低和預(yù)防感染CDAD大鼠和小鼠的死亡風(fēng)險,并與劑量相關(guān),與萬古霉素相似。

    4 卡達唑胺的藥動學(xué)[19]

    該藥的Ⅰ期臨床試驗包括單劑量遞增(SAD)試驗(AC-061-101)和多劑量遞增(MAD)試驗(AC-061-102)。

    4.1 SAD試驗

    健康成年男性(n=40)單劑量口服卡達唑胺(30、100、300、1000和3000 mg)后,其主要藥動學(xué)參數(shù)見表3(表中,NC:未算出;an=4;bn=5)。

    4.2 MAD試驗

    健康成年男性(n=24)多劑量口服卡達唑胺(300、1000和3000 mg,bid,10 d)后,其主要藥動學(xué)參數(shù)見表4。

    表3 卡達唑胺SAD試驗的藥動學(xué)參數(shù)

    表4 卡達唑胺MAD試驗的藥動學(xué)參數(shù)

    4.3 吸收

    本品口服生物利用度低,符合嵌合抗菌藥物的特點[11],單劑量空腹給藥后,全身吸收少,2 h達峰值,血藥濃度低,不超過3.3 ng/ml,且只能測至24 h。血藥濃度與劑量不相關(guān),在3個劑量下,cmax與AUC的增長均小于劑量的增長比例。在MAD研究中,2~3 h達峰濃度,給藥后第1天血藥濃度不超過3.6 ng/ml,第10天不超過6.9 ng/ml,t1/2范圍在13.0~14.2 h之間,這與SAD試驗中的高劑量組(3000 mg)的t1/2一致。tmax無顯著性差異(P>0.05)。食物對卡達唑胺的吸收率與吸收程度均有影響,單劑量300 mg給藥時,進食可增加cmax,由0.73 ng/ml增至 1.87 ng/ml,AUC0-t由 3.13 ng·h/ml增至 15.69 ng·h/ml。

    4.4 代謝和排泄

    本品口服后大部分在腸道分布,血漿中幾乎無代謝產(chǎn)物,清除率(CL)和表觀分布容積(V)都很高。主要以原形經(jīng)糞便排泄,糞中回收率高,單劑量30 mg組為86.1%,3000 mg組為81%。在MAD研究中,糞藥濃度與劑量呈正相關(guān)。

    5 卡達唑胺的藥效學(xué)

    卡達唑胺已于2012年年底完成Ⅱ期臨床試驗(AC-061A201),84例患者采用隨機、雙盲、多中心對照實驗,評估3個劑量卡達唑胺(250、500、1000 mg,po,bid)的有效性、安全性和耐受性,用萬古霉素(125 mg,po,qid)作對照,為期10 d。結(jié)果表明,所有劑量的卡達唑胺治療效果相似,CDAD治愈率和維持治愈率均優(yōu)于萬古霉素。其中,治愈率的定義為無腹瀉,并且在最后一次治療劑量后24~72 h治愈監(jiān)測期內(nèi)不需要進一步的CDAD治療。持續(xù)治愈率的定義為治療后4周以上無腹瀉復(fù)發(fā)。由于該研究樣本大小所限,沒有進行卡達唑胺和萬古霉素的統(tǒng)計學(xué)比較。

    6 卡達唑胺的安全性和耐受性

    卡達唑胺的安全性和耐受性良好。Ⅰ期臨床試驗表明,在SAD與MAD的兩組研究中安全性和耐受性均較好,最常見的不良反應(yīng)是頭痛,且無劑量相關(guān)性[18]。在SAD組40例患者中有12例發(fā)生不良反應(yīng),其中6例表現(xiàn)為頭痛:單劑量100 mg、1000 mg及安慰劑組各2例,其中1例在給藥后5 h內(nèi)發(fā)生,其余病例在給藥后8~22 h內(nèi)發(fā)生。共有4例發(fā)生腹瀉:單劑量30、1000、3000 mg和安慰劑組各有1例。在MAD組24例患者中有8例發(fā)生ADR,6例表現(xiàn)為頭痛:300 mg組2例,1000 mg組3例,安慰劑組1例。其中,3例在給藥后2 h內(nèi)發(fā)生,其余病例在給藥后6~10 h之內(nèi)發(fā)生。此外,300 mg組發(fā)生1例與用藥相關(guān)的食欲減少,MAD組病例中無1例發(fā)生腹瀉,所有ADR均為輕微反應(yīng)。

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