去乙酰毛花甙聯(lián)合烏司他丁對(duì)大面積燒傷患者血清cTnI、TBA和β2－MG的影響

林國(guó)安，肖 榮，焦秋云，李文軍，袁仕安

大面積嚴(yán)重?zé)齻橛卸嗯K器功能損害，究其原因，與燒傷休克期微循環(huán)障礙、有效血流灌注不足相關(guān)［1］。怎樣才能減輕由此引起的多臟器功能損害、降低其多臟器功能障礙綜合征（MODS）發(fā)生率及病死率，有待臨床研究證實(shí)。筆者于2002年01月—2012年12月對(duì)所在單位收治的大面積嚴(yán)重?zé)齻颊咴缙趹?yīng)用乙酰毛花甙、烏司他丁，對(duì)他們及未應(yīng)用者做血清心肌肌鈣蛋白（cTnI）、總膽汁酸（TBA）、β2－微球（β2－MG）水平檢測(cè)，進(jìn)行比較報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)及分組 ①燒傷總面積＞50%和／或三度面積＞30%TBSA，年齡≥14歲，燒傷后未經(jīng)任何治療6 h內(nèi)入院，或傷后6 h內(nèi)經(jīng)筆者單位指導(dǎo)治療，并于傷后48 h之內(nèi)轉(zhuǎn)入院；②既往身體健康，無(wú)免疫功能缺陷，無(wú)心血管、肝膽、泌尿系統(tǒng)疾病史，且排除合并其他外傷者如骨折、顱腦損傷等；③生存7 d以上者。將符合入選標(biāo)準(zhǔn)①、②的155例隨機(jī)分為4組。A組：在抗感染、抗休克、糾正水和電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、對(duì)癥等治療的同時(shí)予去乙酰毛花甙（上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021178）0．4 mg加入5%葡萄糖注射液 20 ml中，緩慢靜脈注射，1次／8 h，連用 3 d，烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H19990134）10～20萬(wàn)U加入5%葡萄糖注射液 250 ml中，緩慢靜脈滴注，1次／8 h，連用 5 d。B組：基本治療方法同A組，但不加用烏司他丁。C組：基本治療方法同A組，但不加用去乙酰毛花甙。D組：基本治療方法同A組，但不加用去乙酰毛花甙與烏司他丁。

1．2 觀察指標(biāo) 4組均于傷后第2、6天清晨空腹抽靜脈血 4 ml檢測(cè)血清中 cTnI、TBA、β2－MG 含量。cTnI采用微粒子酶免法，試劑盒由美國(guó)Abbott公司提供。測(cè)定TBA采用酶循環(huán)法，試劑盒由四川邁克生物股份有限公司提供。測(cè)定β2－MG采用比濁法，試劑盒由威特曼生物科技（南京）有限公司提供。各種操作嚴(yán)格按試劑盒中說(shuō)明書進(jìn)行。以4組院內(nèi)MODS發(fā)生率、病死率為觀察指標(biāo)。MODS按文獻(xiàn)［2］標(biāo)準(zhǔn)診斷。

1．3 病例資料 2002年01月—2012年12月符合入選標(biāo)準(zhǔn)①、②的患者共155例，其中8例入院后7 d內(nèi)病死或自動(dòng)出院而被排除。147例中，男113例（76．9%），女 34 例（23．1%）。 年齡 14～73 歲，平均（36．32±12．65） 歲。燒傷總面積 25%～99%， 平均（69．76±20．20）%TBSA。三度燒傷面積 0～99%，平均（23．71±23．27）%TBSA。其中熱液燙傷 23 例，火焰燒傷108例，電燒傷10例，化學(xué)燒傷6例。4組患者一般情況如性別、年齡、燒傷面積、三度燒傷面積、燒傷類型、休克程度等組間比較無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表1。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理由SSPS11．0軟件完成，計(jì)量數(shù)據(jù)用（±s）表示，整體比較用方差分析，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 cTnI、TBA、β2－MG 傷后第 2 天血清中 cTnI、TBA、β2－MG水平4組組間比較無(wú)顯著性差異（F＝0．226，P ＝0．878；F ＝0．513，P ＝0．674；F ＝0．350，P ＝0．789），傷后第6天較第2天各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均顯著降低（t＝18．77，P＜0．01；t＝17．31，P＜0．01；t＝8．81，P＜0．01），傷后第 6 天，血清中 cTnI、TBA、β2－MG 水平4 組組間整體比較均有顯著性差異（F＝6．76，P＜0．001；F＝4．4，P＝0．005；F＝4．6，P＝0．004）， 其中血清cTnI水平A組較B、C、D三組均具有顯著性差異（t＝2．51，P＝0．014；t＝2．01，P＝0．048；t＝4．32，P＝0．048）；B 組和 C、D 兩組之間無(wú)顯著性差異（t＝0．68，P＝0．499；t＝1．76，P＝0．083）；C 組較 D 組下降明顯（t＝2．56，P＝0．012）。血清 TBA 水平 A、C 兩組較 D 組顯著降低（t＝3．83，P＜0．001；t＝2．24，P＝0．028），其余組間比較無(wú)顯著性差異（P＞0．05）。血清 β2－MG 水平A、C 兩組較 D 組顯著降低（t＝3．047，P＝0．003；t＝3．061，P＝0．003），其余組間比較無(wú)顯著性差異（P＞0．05）。見(jiàn)表2。

2．2 MODS及病死率 147例中共發(fā)生MODS 11例，發(fā)生率為 7．48%，病死 7 例，病死率為 4．76%。A、C 兩組較 D 組 MODS 發(fā)生率顯著降低（χ2＝5．08，P＝0．024；χ2＝4．61，P＝0．032），B、D 兩組比較無(wú)顯著性差異（χ2＝1．15，P＝0．283）。4 組病死率依次是 A 組＜C組＜B 組＜D 組， 但無(wú)顯著性差異（χ2＝2．295，P＝0．514）。見(jiàn)表3。

表1 四組患者一般情況

表2 4 組傷后第 2、6 天血清 cTnI、TBA、β2－MG 水平（±s）

表2 4 組傷后第 2、6 天血清 cTnI、TBA、β2－MG 水平（±s）

注：與其他組比△P＞0．05，▲P＜0．05；與傷后第 2 天比，※P＜0．01；與 C 組比，☆P＞0．05；與 D 組比，★P＜0．05

組別 n cTnI（μg／L） TBA（μmol／L） β2－MG（mg／L）傷后第2天 傷后第6天 傷后第2天 傷后第6天 傷后第2天 傷后第6天A 41 0．73±0．37△ 0．30±0．25▲※ 8．33±2．41△ 3．58±1．80▲※ 4．61±2．05△ 2．99±1．21▲※B 34 0．70±0．34 0．38±0．29※☆ 8．01±2．46 4．28±2．04※☆ 4．88±2．01 3．44±1．09※☆C 38 0．69±0．36 0．46±0．30※★ 8．53±2．72 4．18±1．83※★ 4．94±2．07 3．03±1．05※★D 34 0．69±0．32 0．54±0．37※ 7．79±3．40 5．17±1．94※ 5．07±1．97 3．88±1．30※

表3 4組MODS及病死情況

3 討 論

研究表明，大面積燒傷患者均存在不同程度的休克，休克狀態(tài)下心肌自身的腎素－血管緊張素系統(tǒng)迅即激活，導(dǎo)致早期心肌缺血缺氧；燒傷后血液成分的改變致紅細(xì)胞膜黏附性和彈性改變，使心肌局部血流量減少；心肌細(xì)胞膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的變化使心功能很快受到抑制，在毛細(xì)血管通透性增加、血容量顯著下降之前，心肌即可發(fā)生缺血缺氧損害和心功能減退［3］。同時(shí)大面積燒傷早期燒傷毒素刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌大量炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白介素－6（IL－6）等，TNF－α、IL－6等炎性細(xì)胞因子可上調(diào)黏附分子，增強(qiáng)激活的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對(duì)心肌細(xì)胞的黏附，促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放氧自由基，導(dǎo)致心肌損傷。在心肌損害加劇和心功能進(jìn)一步降低的情況下，肝、腎血流量也進(jìn)一步降低，引起肝、腎功能的損害。cTnI特異性存在于心肌細(xì)胞內(nèi)，是公認(rèn)的反映心肌損傷程度高敏感高特異的“金標(biāo)準(zhǔn)”［4］。TBA是膽固醇在肝臟分解代謝的產(chǎn)物。是肝臟分泌到膽汁中最大的有機(jī)酸，反映肝臟的分泌、肝臟合成的代謝、肝細(xì)胞損傷程度等方面的狀況。β2－MG是一種小分子量蛋白質(zhì)，當(dāng)腎小管損傷時(shí)，β2－MG的分泌量即可增加。心、肝、腎功能損傷程度越重，血清中cTnI、TBA、β2－MG 含量越高，反之減少。

去乙酰毛花甙能興奮迷走神經(jīng)，使心率減慢，減少心肌耗氧量，增加心肌收縮力，使心排出量增加。在改善心功能的同時(shí)，從而改善肝、腎血液灌注，減輕肝、腎功能損害。去乙酰毛花甙除可以抑制腎小管 Na＋－K＋－ATP 酶、 減少腎小管對(duì) Na＋的重吸收，從而產(chǎn)生利尿作用，能加快體內(nèi)燒傷毒素排出，使炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，心肌損傷程度降低。烏司他丁屬于廣譜蛋白酶抑制劑，其可抑制a糜蛋白酶、胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶脂蛋白酶、水解酶和纖溶酶等活性，并能穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放 IL－1、IL－6、TNF－a 等以及產(chǎn)生心肌抑制因子（MDF）等多種炎癥介質(zhì)［5］。其能分解形成具有很強(qiáng)抑制水解酶作用的低分子質(zhì)量成分，使過(guò)量超氧化物的生成抑制，氧自由基得到清除，使休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)得到改善，從而改善機(jī)體免疫功能，保護(hù)腎、肝、腦、心等重要臟器的功能，并能降低 IL－6、IL－8的作用而有利于防止缺血／再灌注損傷［6］。以上說(shuō)明去乙酰毛花甙、烏司他丁能減輕燒傷早期各種原因如休克、燒傷毒素、炎癥介質(zhì)對(duì)心、肝、腎功能的損害。所以大面積燒傷應(yīng)用乙酰毛花甙、烏司他丁較未應(yīng)用者第 6天血清 cTnI、TBA、β2－MG 水平降低，但二者聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。

炎癥介質(zhì)如TNFα、IL－6等與MODS的發(fā)生密切相關(guān)。在炎性反應(yīng)過(guò)程中，這些炎癥介質(zhì)最初由吞噬細(xì)胞／內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)在其細(xì)胞膜上，然后由于血流剪切力或酶的作用而釋入循環(huán)中，它們的作用主要與炎性反應(yīng)的進(jìn)一步擴(kuò)大和吞噬細(xì)胞由血流經(jīng)血管內(nèi)皮向組織中游走并因而可能造成的組織損傷有關(guān)。TNF－α被認(rèn)為是介導(dǎo)內(nèi)毒素?fù)p傷效應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)之一，它不僅可直接作用于各器官組織細(xì)胞的TNF受體誘導(dǎo)損傷，而且可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL－1、IL－6，從而使TNF－α的生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)一步放大，引起機(jī)體器官更廣泛的損傷。乙酰毛花甙、烏司他丁能降低炎癥介質(zhì)TNFα、IL－6等的產(chǎn)生和釋放，使機(jī)體器官損傷的程度降低，MODS的發(fā)生率降低。同時(shí)由于乙酰毛花甙、烏司他丁對(duì)心、肝、腎功能具有保護(hù)作用，抑制了心、肝、腎向功能障礙的方向發(fā)展，一定程度上使MODS的發(fā)生率降低。MODS與病死率密切相關(guān)，MODS降低，病死率降低，反之增加。本文結(jié)果顯示，乙酰毛花甙、烏司他丁可顯著降低大面積燒傷者M(jìn)ODS發(fā)生率，二者聯(lián)合作用更強(qiáng)。

［1］肖 榮，黃躍生，雷澤源，等．嚴(yán)重燙傷大鼠早期心肌抑制對(duì)肝腎腸損害的影響［J］．中華燒傷雜志，2009，25（3）：176-178．

［2］王今達(dá)，王寶恩．多臟器功能失常綜合征（MODS）病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［J］．中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，1995，7（6）：346-347．

［3］肖 榮，黃躍生，雷澤源，等．“休克心”對(duì)嚴(yán)重燙傷大鼠早期肝腎腸損害的啟動(dòng)作用［J］．中華燒傷雜志，2008，24（3）：175-177．

［4］徐 杰，宋櫻花，馬明遠(yuǎn)，等．烏司他丁對(duì)重度膿毒癥患者心功能的影響［J］．中華全科醫(yī)學(xué)，2008，10（2）：181-182．

［5］ Potokar TS，Prowse S，Whitaker IS，et al．A global overview of burns research highlights the need for forming networks with the developing world［J］．Burns，2008，34（1）：3-5．

［6］ Klein MB．Overview of day2： burn rehabilitation［J］．J Burn Care Res，2007，28（4）：586．