閉角型青光眼的生物力學研究

吳 凌 樊瑜波

全球受青光眼損害者有2億多人,其危害性在于它對視力的損害是漸進且不可逆的。流行病學研究表明[1]:閉角型青光眼的發(fā)病率是開角型青光眼的3倍,占整個原發(fā)性青光眼發(fā)病率的56%,在歐洲人中患開角型青光眼者占大多數(shù),而亞洲人患閉角型青光眼的人數(shù)明顯高于歐洲人。中國人群中青光眼的發(fā)病率明顯多于其他種族的人群,40歲以上的人群中受青光眼損害者有940萬人,致盲者有170萬人,其中閉角型青光眼占了91%,這與中國閉角型青光眼患者的眼部解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)。中國人晶體位置靠前,晶體厚,眼球小易引起前房擁擠從而易導致前房淺[2,3],大約有7.4%的人有淺前房發(fā)生,這些人在一年后發(fā)生青光眼的可能性為1%,到六年時增至7.6%,總之淺前房是閉角型青光眼發(fā)作的危險因素之一,而且沒有數(shù)據(jù)表明淺前房與閉角型青光眼的發(fā)作有某種函數(shù)關(guān)系,所以可能有其它動力學因素參與青光眼的發(fā)作[4]。從而對青光眼發(fā)病過程的動力學因素研究逐漸成為臨床專家和動力學研究人員關(guān)注的熱點,希望就此深入了解青光眼發(fā)病的動力學機理,為早期檢查提供新方法。為此一部分研究者將研究的焦點對準虹膜的力學特性研究,認為虹膜力學特性在瞳孔阻滯力變化過程中起著重要作用,因此這方面的研究越來越受到重視。

1 青光眼的產(chǎn)生機制的研究概況

瞳孔阻滯因素占閉角型青光眼發(fā)病因素的67.8%[5]。早在1968年Marp stone[6]就運用力學方法對瞳孔阻滯力的產(chǎn)生機制進行了力學分析,提出虹膜形變、晶體相對位置的改變是瞳孔阻滯力產(chǎn)生的重要影響因素,形成了后來進行瞳孔阻滯力研究的理論基礎(chǔ)。1981年Marp stone[7]通過藥物實驗改變瞳孔大小來測量前房深度,評價瞳孔阻滯力,認為括約肌的收縮力是瞳孔阻滯力主要成分,當瞳孔中度散大時括約肌引起的瞳孔阻滯力最大。之后Takehisa Kondo[8]利用計算機多點掃描測量的前房數(shù)據(jù)建立了一個數(shù)學模型計算瞳孔阻滯力,認為瞳孔阻滯產(chǎn)生的機理是由于虹膜自身彈性產(chǎn)生的力和晶體間發(fā)生了異常接觸,這是首例采用測量學方法對人眼進行瞳孔阻滯力的分析,雖然當時用裂隙燈圖片分析測量前房體積已經(jīng)被廣泛認同,但是方法各異,而且測量不夠精確。1991年Jams S.Tiedeman[9]發(fā)現(xiàn)晶體越靠前虹膜膨隆的越高,瞳孔中度散大時虹膜根部膨隆角最大,此時阻滯最大。認為虹膜自身彈性產(chǎn)生的力決定了后房的壓力,虹膜前后存在的壓力差使虹膜離開晶體表面,從而房水由后房流到前房。他首次在他的文章中闡述了虹膜晶體間沒有直接接觸的現(xiàn)象,并提出在正常情況下房水通過瞳孔時也存在輕度的阻滯,并在某一瞳孔大小時增加,但是Tiedeman的模型夸大了虹膜的膨隆,沒有考慮虹膜內(nèi)彈性纖維間的相互作用和房水的流動,而這些對于虹膜微小的曲率變化有著重要的影響,從而使實驗有一定不足。2003年Harry H.Maek[10]從滲透壓的角度分析了引起房水外流的機制和閉角型青光眼發(fā)生的原因。認為眼內(nèi)存在著滲透梯度,在睫狀體處的滲透壓大,在小梁網(wǎng)處的滲透壓小,房水可通過滲透梯度從小梁網(wǎng)外流,同時房水經(jīng)半透性的虹膜依高滲透梯度從前房流入后房,這種移動可以在縮瞳和瞳孔阻滯時加強,這樣就增加了后房體積使得虹膜向前移動,前房變窄,最后引起房角關(guān)閉?？s瞳增加了虹膜的面積同時使虹膜對晶體上表面的壓力增加,阻止了房水中的離子向前房的傳遞,使前房滲透梯度低于血漿,使房水外流降低了眼壓;淺前房時虹膜根部與晶體的夾角大于深前房,從而虹膜產(chǎn)生向后的力更大,更易阻止液體的流動引起閉角型青光眼?？傊?引起青光眼的因素很多,其中導致瞳孔阻滯的因素也很多,從瞳孔阻滯力的提出到Mpostone的理論分析和之后的許多相關(guān)研究使得人們對青光眼的發(fā)病有了更為深刻的認識。

2 青光眼生物力學相關(guān)研究現(xiàn)況及進展

縱觀青光眼生物力學的研究,與閉角型青光眼有關(guān)的研究多為瞳孔阻滯力及其有關(guān)的虹膜軟組織力學特性分析、房水動力學和通過測量學對前房形態(tài)的分析,從而推導瞳孔阻滯力。

2.1 瞳孔阻滯力的相關(guān)研究

1991年Jams S.Tiedeman[9]首次在他的文章中闡述了虹膜與晶體間沒有直接接觸且正常情況下可能也存在瞳孔阻滯的現(xiàn)象。隨著超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy,UBM)的發(fā)展,人們觀察前房形態(tài)發(fā)現(xiàn)虹膜只是輕輕的搭在晶體上并且和晶體之間有一縫隙,多種研究也已經(jīng)證明房水流經(jīng)虹膜晶體通路的阻力即瞳孔阻滯力是一種正常現(xiàn)象,它導致了前后房的壓力梯度,這種壓力梯度可以克服瞳孔阻滯力使房水流經(jīng)瞳孔進入前房。1991年Douglas[11]改進了Tiedeman的模型,應(yīng)用測量學的方法對臨床采集的前房形態(tài)進行了數(shù)學分析,用拋物線模擬虹膜輪廓,得出了前房的數(shù)學模型。假設(shè)虹膜是一個沒有厚度的薄膜,虹膜與晶體的接觸處不產(chǎn)生作用力,提出了相對性瞳孔阻滯力的概念。認為在自然狀態(tài)下虹膜與晶體之間沒有接觸,晶體不對虹膜產(chǎn)生作用力,只是作為虹膜與晶體通道的后壁,通過房水的流動間接的產(chǎn)生作用,并決定虹膜的位置及在一定流速下平衡前后房壓差;當虹膜晶體通道很窄時,虹膜整個后表面受的壓力是一致的,隨著液體流經(jīng)通道阻力逐漸增加,壓力逐漸減小,在瞳孔緣阻力最大。此概念的提出使得人們對正常人眼的房水流動有了深入的了解,同時也為閉角型青光眼的發(fā)病提出了更為合理的理論基礎(chǔ),但缺點在于它認為肌肉和后房壓的改變不對虹膜曲線產(chǎn)生影響,而且實際上虹膜的厚度也是不均勻的,這使模型的應(yīng)用受到限制。2004年Huang EC和Barocas VH[12]指出瞳孔阻滯力導致房角關(guān)閉機制主要是由于房水和虹膜之間的相互作用。他們在穩(wěn)定狀態(tài)下模擬了兩者的相互作用,通過括約肌控制瞳孔大小,并對引起瞳孔阻滯和房角關(guān)閉的解剖危險因素進行了定量分析,結(jié)果表明大的晶體曲率和短的虹膜小帶都在瞳孔阻滯和窄房角中起重要作用,為瞳孔阻滯的進一步研究提供了參考。

2.2 虹膜生物力學特性的相關(guān)研究

虹膜是一種黏彈性生物材料,由于從實驗上獲得軟組織小力學量的測量難度大,對實驗條件和實驗設(shè)備的精度要求高,所以目前涉及虹膜黏彈特性的研究很少。最早在1999年Heys和Barocas[13]對牛眼虹膜進行了離體拉伸實驗。認為虹膜為黏彈性不可壓縮組織,將虹膜切成小長條,得到括約肌楊氏模量為340kPa,開大肌楊氏模量為890 kPa,且收縮力的變化為非線性。他認為發(fā)生青光眼時虹膜的形態(tài)改變與虹膜內(nèi)肌肉收縮和受壓被動變形有關(guān),且被動變形更為重要,但是此實驗將虹膜切成小條破壞了虹膜的整體性及失去了活性。2003年Kazutsuna Yamaji[14]對兔眼的瞳孔括約肌和開大肌的力學特性進行了分析,發(fā)現(xiàn)括約肌伸長10mm時產(chǎn)生的主動收縮力最大,可承載2g的質(zhì)量,且隨著主動收縮力的減小被動收縮力逐漸增加;開大肌伸長5mm時產(chǎn)生的主動收縮力最大,可承載0.68g的質(zhì)量,且隨著主動收縮力的增加,肌肉縮短,被動收縮力也增加。比較發(fā)現(xiàn)開大肌的被動收縮力大于括約肌的被動收縮力,且開大肌的黏彈性性能是括約肌的1.35倍。2001年以劉志成、林丁等提出了一種在模擬瞳孔阻滯力下分析虹膜生物力學特性的研究方法[15,16],對兔眼虹膜瞳孔緣進行水密縫合,然后對虹膜進行整體加壓分析虹膜的整體力學特性。實驗獲得了以面應(yīng)變和前后房壓強差表示

的虹膜本構(gòu)關(guān)系,認識到虹膜曲率半徑是臨床上容易獲得的虹膜敏感力學參量,并對兔眼和人眼的虹膜組織力學特性進行了相關(guān)性分析[17],發(fā)現(xiàn)人眼與兔眼的力學性能相近,在相同的前后房壓強差情況下,人眼虹膜較兔眼虹膜變形略大。

缺點在于此方法破壞了虹膜結(jié)構(gòu)的完整性,且實驗條件不符合生理環(huán)境,對瞳孔阻滯力的模擬也不符合實際情況,整個實驗模型與臨床情況還有一定的差距,同時人眼實驗樣本數(shù)較少。2005年他們又改進實驗方法,實現(xiàn)了定量瞳孔阻滯力作用下的虹膜力學特性分析實驗方法[18],設(shè)計的瞳孔阻滯力仿真裝置,真實的模擬了臨床瞳孔阻滯力型青光眼的發(fā)作過程,并對瞳孔阻滯力作用下的虹膜力學特性進行了進一步的精確的分析。

2.3 房水動力學的相關(guān)研究

對虹膜特性和瞳孔阻滯力的研究表明房水流動和虹膜之間存在著相互作用,因此對房水眼內(nèi)循環(huán)過程的研究顯得也很重要。虹膜和晶體間的解剖學特點進行了房水的流體動力學分析,他認為在某些情況下后房的壓強大于前房的壓強,才使得虹膜膨起成面包圈現(xiàn)象,他用模型估計了瞳孔縮小時前后房壓差的變化,結(jié)果顯示在通道高為5μm時后房壓強比角膜測量的眼壓高6mmHg。1991年Jams S.Tiedeman[9]認為虹膜的厚度不會影響虹膜的曲線但會影響前后房壓差,分析了為什么虹膜成拱形隆起,用他的模型計算的虹膜曲線與臨床相符,且發(fā)現(xiàn)晶體越靠前虹膜膨隆的越高。從前兩者的研究看,實際上相對性瞳孔阻滯在有晶體眼中正常存在,房水流經(jīng)虹膜晶體通路的阻力是一種正?，F(xiàn)象,它導致了前后房的壓力梯度,需要有力來克服這種力以使房水流過,前后房壓差聯(lián)合虹膜的力學特性是虹膜膨隆曲線存在的原因。2003年Macoto和James[21]用兩個硼硅酸玻璃制成的顯微針安在顯微操縱器上,一個顯微針與傳感器相連,用來測量上鞏膜靜脈壓和流出率,一個通過硅管與微量注射泵相連模擬房水產(chǎn)生?？紤]后房體積,可以精確測量房水流量和體積,控制灌注速度,實驗得出了房水生物力學的一些參量計算公式:房水生成率、房水流暢系數(shù)、房水容積、房水更新率、葡萄膜鞏膜途徑引流率。結(jié)果表明盡管不同物種的房水容積不同,但房水更新率基本無區(qū)別,大約為房水容積的1.5%,且鼠眼的房水經(jīng)葡萄膜鞏膜途徑的引流量大于猴眼。Macoto的這套系統(tǒng)將后房體積考慮在內(nèi),可以精確測量房水流量和體積,控制灌注速度,為房水動力學的研究提供了精確的數(shù)據(jù)參考。Mark Johnson[22]對于通道阻力是怎樣在青光眼中發(fā)揮作用進行了研究,說明了正常眼的房水流動阻力存在于近管組織和Schlemm管內(nèi)皮層內(nèi),內(nèi)皮層受力膨脹,向Schlemm管內(nèi)凸出形成巨大的空泡,這種對壓力梯度反饋的被動結(jié)構(gòu)經(jīng)常在細胞間表現(xiàn),且大多數(shù)青光眼的眼壓升高歸結(jié)于這種阻力。本實驗結(jié)果證明一般房水通道的阻力是3～4mmHg/(μm·min),且可產(chǎn)生15.5～2.6 mmHg之間的眼壓。之后Murray A.Johnstone[23]根據(jù)新的房水外流模型,從Schlemm管內(nèi)皮細胞和小梁網(wǎng)為受力點的角度對房水的外流動力學的泵機制進行了研究,認為這種壓力敏感的泵機制是維持眼壓穩(wěn)定的基礎(chǔ),它從眼壓梯度獲得能量,這種瞬間的眼壓高峰如心臟收縮、眨眼、眼球運動時,引起小梁、近管端和Schlemm管內(nèi)壁的微小改變,并闡述了房水外流過程和心臟收縮和舒張期的關(guān)系,從組織加載的實驗證明了眼壓升高引起的組織變形不與近管短的壓力抵抗相一致,壓力使得近管端擴大從而導致細胞基底膜和基質(zhì)變得不緊湊降低了近管端的抵抗。同時他認為由于眼壓升高對房水外流的抵抗也在增加,所以近管端不可能成為壓力抵抗源頭。2004年DavidM.Silver[20]將房水視為均一黏彈性的液體。在解剖學和生理學的測量值范圍內(nèi),將該通道想象成一個三維的外部曲率大內(nèi)部曲率小,通路的內(nèi)外邊緣不同的同心圓球形通路,該通路隨瞳孔括約肌的改變而改變,實驗得到五個結(jié)果:①在房流速為2.2μl/min,通道高5μm、長0.5mm,瞳孔直徑3mm時前后房壓差為1mmHg。②在通路直徑不變,改變房水流速時,前后房壓差沒有明顯變化,但是在瞳孔很小時可以使前后房壓差增加兩倍。③在房水流速和通道高不變時,通道長度增加,壓差增加,瞳孔變小伴隨著通道變長,壓差可增至5.5mmHg;④ 通道長度和房水流速不變,大瞳孔時通道高增加,壓差保持不變,但是正常瞳孔大小時且高為3μm時,壓差增為2～4mmHg,當瞳孔變小時,壓差增至10mmHg以上。⑤ 通道高10μm時,壓差總是保持在1mmHg以下。這證明了虹膜周切口為50μm將足夠?qū)翰罱档?mmHg以下,為青光眼得治療提供了力學依據(jù)。

2.4 其他相關(guān)生物力學的研究

很早以來,青光眼的視盤改變就引起了科學家的好奇,并認為眼內(nèi)壓的升高壓迫了視神經(jīng),影響了軸漿的運輸從而導致了視神經(jīng)的萎縮,表現(xiàn)為眼底視盤凹陷加深,杯盤比變大。眼內(nèi)壓對鞏膜篩板處的壓迫分析也一直是個熱點,1994年D.B.Yan[24]用庫眼模擬眼內(nèi)壓升高的實驗對同一人的雙眼球后部分別加壓到5mmHg 、50mmHg,保持24h分析篩板處的變化,發(fā)現(xiàn)眼壓的升高可以明顯引起鞏膜篩板的后移和凹陷且中央處更明顯,但篩板厚度無明顯變化。說明壓力作用在篩板的彈性或可壓縮承受范圍內(nèi),壓力在篩板邊緣最大向中心逐漸減小至消失,所以篩板周邊變形曲率大中央小;中央視野的視神經(jīng)走經(jīng)篩板中央周圍,所以中央視野最晚受損,這從另一角度分析了青光眼的視野損失。

3 總結(jié)

縱觀生物力學在青光眼研究領(lǐng)域應(yīng)用,對瞳孔阻滯和房水流體力學甚至涉及到的小梁細胞生物力學的研究,使得人們越來越關(guān)注青光眼發(fā)病過程中的生物力學現(xiàn)象。其中瞳孔阻滯力對于閉角型青光眼尤為重要,它存在于正常眼中,它的產(chǎn)生與虹膜特性、虹膜晶體通道和房水流動相關(guān)聯(lián),在眼壓的波動中發(fā)揮著重要的作用,但是在青光眼的生物力學研究方面由于技術(shù)的發(fā)展有限,在測量精度、實驗模型與實際符合的程度等方面還存在許多受限的因素,還有待進一步研究。青光眼發(fā)病致病過程中有多種復雜因素的參與,這些因素在青光眼發(fā)病過程中的改變將是今后研究的重點,青光眼專家希望就此發(fā)現(xiàn)青光眼早期診斷的新方法。

[1] Foster J,JonsonJ.Glaucoma in china:how big is the p roblem.Br J Ophthalmol,2001,85:1277 -1282.

[2] Nathan G,Congdon,David,etal.Angle2closure glaucoma:impact,etiology,diagnosis,and treatment.Curr Op in Ophthalmol,2003,14:70-73.

[3] Harry A Quigley.Number ofpeop le with glaucoma worldwide.Br J Ophthalmol,1996,80:389-393.

[4] WangNingli,Wu Heping,Fan Zhigang,etal.Primary angle closure glaucoma in Chinese and western populations.Chinese medical J,2002,115(11):1706-1715.

[5] Chul Hong,Ki Ho Park,Sung2Min Hyung,etal.Evaluation of pup illary block component in angle2closure glaucoma.Jpn J.Ophthalmol,1996,40:239-243.

[6] Map stone R.Mechanicalof pup il block.Br J Ophthalmol,1968,52:19-25.

[7] Mapstone R.Acuteshallowing of the anterior chamber.Br J Glaucoma,1981,65:446-451.

[8] Takehisa Kondo,Masao Miura.Mathematical analysis of the pupillary block.Glaucoma,1989,11:176-180.

[9] Tiedeman S.A physical analysis ofthe factors that determine the contour of the iris.Am J Ophthalmol,1991,111(3):339-343.

[10] Maek H.Aqueous humor dynamics and the iris.Medical hypotheses,2003,60(3):305-308.

[11] Anderson R,Jai Chi J in,Martha M W right.The physiologic characteristics of relative pup illary block.Am J Ophthalmol,1991,111(3):344-350.

[12] Huang EC,BarocasVH,etal.Active irismechanics and pupillary block:steady state analysis and comparison with anatomical risk factors.Ann Biomed Eng,2004,32(9):1276-85.

[13] Heys J,Barocas V H.Mechanical characterization of the bovine iris.Journal of Biomechanics,1999,32:999-1003.

[14] Kazutsuna Yamaji,Takeshi Yoshitom i,Shiro U sui,etal.Mechanical.properties of the rabbit iris smooth muscles.Vision Research,2003,43:479-487.

[15] 劉志成,林丁,王玉慧,等.虹膜組織力學特性研究的實驗方法探索[J].中國醫(yī)學物理學雜志,2001,18(4):234-248.

[16] 劉志成,林丁,王玉慧,等.兔眼虹膜組織力學特性的實驗研究[J].中國醫(yī)學物理學雜志,2002,19(1):40-42.

[17] 王玉慧,劉志成,林丁,等.人眼與兔眼虹膜組織力學特性的相關(guān)性分析[J].醫(yī)療設(shè)備信息,2002(6):19-22.

[18] 劉曉華,劉志成,林丁,等.虹膜組織力學特性及瞳孔阻滯力定量研究的方法學探索[J].中國醫(yī)學物理學雜志,2005,22(1):382-403.

[19] Quigley A,Friedman S,Nathan G Congdon,etal.Possible mechanisms of.primary angle2closure and malignant glaucoma.J.Glaucoma,2003,12(2):167-180.

[20] David M.Silver,Harry A,Quigley,etal.Aqueous flow throught he iris2lens channel:estimates of differential p ressure between the anterior and posterior chambers.J Glaucoma,2004,13(2):100-107.

[21] Makoto Aibara,James D Lindsey,Robert N Weinreb.Aqueous HumorDynamics.inMice.InvestOphthalmolVisl Sci,2003,44(12):5168-5173.

[22] CRoss Ethier,Mark Johnson,Jeff Ruberti,etal.Ocular Biomechanics and Biotransport.Annu Rev Biomed Eng,2004(6):249-273.

[23] Murray A Johnstone.The Aqueous Outflow System as a Mechanical PumpEvidence from Examination of Tissue and Aqueou Movement in Human and Non Human Primates.J Glaucoma,2004,13(5):421-438.

[24] Yan DB,Coloma FM,Metheetrairut A,etal.Deformation of the lamina cribrosa by elevated intraocular p ressure.Br J Ophthalmol,1994,78:643-648.