奧美拉唑雜質(zhì)的合成

王 易，伏世建，劉文杰，張 偉（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，南京 211112）

奧美拉唑（omeprazole，簡(jiǎn)稱OPZ，又名洛賽克），化 學(xué) 名 為 （R，S）－5－甲 氧 基－2－｛［（4－甲 氧 基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基相對(duì)］亞磺酰基｝－1 H－苯并咪唑，分子式為C17H19N3O3S，相對(duì)分子質(zhì)量為345.41［1－2］。它是瑞典 Astra Zeneca公司研發(fā)的第一代苯并咪唑類(lèi)胃酸質(zhì)子泵抑制劑，用于治療消化性胃潰瘍和反流性胃炎等疾?。?］。不過(guò)奧美拉唑在溶液中不是非常穩(wěn)定，長(zhǎng)時(shí)間放置容易變色，用高效液相色譜法對(duì)變色的溶液進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)分析，發(fā)現(xiàn)其明顯降解產(chǎn)生一些雜質(zhì)，其中包括2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺?；┘谆荩?，5－二甲基－4－羥基吡啶這個(gè)雜質(zhì)。為了得到這個(gè)奧美拉唑雜質(zhì)，用于奧美拉唑產(chǎn)品的質(zhì)量研究，我們對(duì)它進(jìn)行了定向合成。

2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺?；┘谆荩?，5－二甲基－4－羥基吡啶可選擇的合成路線不多，整條合成路線沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，我們通過(guò)其各步的反應(yīng)機(jī)理和相關(guān)文獻(xiàn)整合成了一條比較可行的合成路線（見(jiàn)圖1）：①由起始原料2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶鹽酸鹽（CMML）在甲苯回流反應(yīng)18h左右（一般回流過(guò)夜即可），反應(yīng)液冷卻至室溫，有大量固體析出。析出固體再通過(guò)甲醇－乙酸乙酯混合溶劑體系進(jìn)行重結(jié)晶得到質(zhì)量較純的中間體2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羥基吡啶（4－OH CMML），該步精制完成后總收率為56%；②2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羥基吡啶（4－CMML）與5－甲氧基－2－巰基苯并咪唑先溶解于甲醇中，室溫下加入氫氧化鈉水溶液，加完后回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)其反應(yīng)進(jìn)程，原料消失即反應(yīng)停止。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾掉多余的固體，直接選擇柱層析對(duì)該中間體進(jìn)行純化，用DCM∶MeOH＝15∶1體系進(jìn)行洗脫，得到很純的中間體5－甲氧基－2－（4－羥基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1 H－苯并咪唑，該步柱層析結(jié)束后總收率為78%；③5－甲氧基－2－（4－羥基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1 H－苯并咪唑先溶解于甲醇中，在低溫槽中攪拌反應(yīng)，慢慢滴加入80%的間氯過(guò)氧苯甲酸－甲醇溶液，TLC監(jiān)測(cè)其反應(yīng)進(jìn)程，一旦原料基本消失就在低溫下慢慢加入三乙胺，調(diào)反應(yīng)液pH為8～9之間，直接選擇柱層析對(duì)其進(jìn)行純化，用DCM－MeOH＝10∶1體系進(jìn)行洗脫，最終得到需要的奧美拉唑雜質(zhì)2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羥基吡啶，該步柱層析完成后總收率為52%。綜合三步反應(yīng)，第二步中間體和產(chǎn)品提純難度較大，個(gè)別反應(yīng)反應(yīng)條件比較苛刻，整條路線分為三步，總收率為23%。

圖1 羥基奧美拉唑雜質(zhì)合成路線Fig.1 Synthesis of the hydroxyl－omeprazole impurity route

1 儀器與試藥

1.1 儀器1H－NMR 譜以 DMSO－d6為溶劑和內(nèi)標(biāo)，13C－NMR 以 DMSO－d6為 溶 劑 和 內(nèi) 標(biāo)，Bruker DRX－500核磁共振譜儀；DLSB－20／30型低溫冷凍槽；JJ－1型電動(dòng)機(jī)械攪拌器。

1.2 試藥 2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶鹽酸鹽（上海瀚鴻化工科技有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%）；5－甲氧基－2－巰基苯并咪唑（上海瀚鴻化工科技有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%）；間氯過(guò)氧苯甲酸（上海笛柏化學(xué)品技術(shù)有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)80%）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 2－氯 甲 基－3，5－二 甲 基－4－羥 基 吡 啶 （4－OH CMML）的合成［4］將2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶鹽酸鹽（100g，0.45mol）懸浮于甲苯（500mL）中，在油浴中回流反應(yīng)18h左右，溶液基本澄清，TLC（展開(kāi)劑為VDCM∶VMeOH＝15∶1）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)原料點(diǎn)完全消失。則將反應(yīng)液冷卻至室溫，有大量類(lèi)白色固體析出，過(guò)濾，干燥得到粗品（57.2g），收率為74%。粗品HPLC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有16%的雜質(zhì)。將粗品（57.2g）加至500mL反應(yīng)瓶中，量取工業(yè)甲醇（350mL）加入，升溫至40℃，使粗品固體基本溶解于工業(yè)甲醇中，呈淡黃色澄清液；加入少量活性炭和硅藻土，持續(xù)攪拌約1h左右，過(guò)濾；濾液再慢慢滴加入乙酸乙酯（約1.6L），在冰水浴中析晶，可以看到瓶壁上有不少油狀物析出，待攪拌3～4h后，油狀物不再增加；倒出上清液，減壓蒸餾，有大量白色固體析出；過(guò)濾，干燥得到較純的2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羥基吡啶中間體（43.3g），收率為56%。ESI－MS（m／z）∶172.0［M＋H］＋。1H NMR（500MHz，DMSO－d6）δ2.269（s，3H），2.286（s，3H），5.079（d，J＝16.5Hz，2H），8.414（s，1H）。

2.2 5－甲氧基－2－（4－羥基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1 H－苯并咪唑的合成［5］將2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羥基吡啶（42g，0.24mol）和5－甲氧基－2－巰基苯并咪唑（46.3g，0.26mol）溶解于甲醇（500mL）中，于室溫下慢慢加入氫氧化鈉（24g，0.60mol）與水（120mL）配成的堿溶液。加完后，升溫至75℃左右回流反應(yīng)。反應(yīng)5h后，TLC（展開(kāi)劑為VDCM∶VMeOH＝15∶1）監(jiān)控主原料消失，則將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，濾去少量不溶物。將濾液減壓蒸餾除去大部分甲醇，加入水（400mL），用4mol鹽酸溶液調(diào)溶液pH＝6.5～7。調(diào)好后，有大量黃色黏稠物出現(xiàn)，加入乙酸乙酯（500mL），充分?jǐn)嚢?h，可以看到很多白色固體析出。過(guò)濾，得濕品，TLC（展開(kāi)劑為VDCM∶VMeOH＝15∶1）檢測(cè)固體中仍有較多雜質(zhì)，則采用柱層析方法進(jìn)行分離純化，用VDCM∶VMeOH＝15∶1混合溶劑體系對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行洗脫，洗脫液進(jìn)行減壓蒸餾至干，干燥后得到較純的中間體5－甲氧基－2－（4－羥基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1 H－苯并咪唑（60.2g），收率為78%。ESI－MS（m／z）：316.1［M＋H］＋。1H NMR（500MHz，DMSO－d6）δ1.841（s，3H），1.943（s，3H），3.747（s，3H），4.324（s，2H），6.620（d，J＝8.5Hz，1H），6.940（d，J＝1.5Hz，1H），7.268（d，J＝8.5Hz，1H），7.564（s，1H）。

2.3 奧美拉唑雜質(zhì)2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺?；┘谆荩?，5－二甲基－4－羥基吡啶的合成［6］將5－甲氧基－2－（4－羥基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1 H－苯并咪唑（31.5g，0.10mol）溶解于甲醇（200mL）中，投入500mL反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，置于低溫槽內(nèi)充分?jǐn)嚢?，低溫槽的工作溫度調(diào)至－30℃，混合溶液溫度降至－25℃左右，慢慢滴加入80%的間氯過(guò)氧化苯甲酸（22.6g，0.11mol）和甲醇混合液（150mL）。滴加完畢后，于－25℃攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)3h后，此時(shí)TLC（展開(kāi)劑為VDCM∶VMeOH＝10∶1）表明原料已經(jīng)消失，結(jié)束反應(yīng)，于－25℃下滴加三乙胺（25mL），將反應(yīng)混合液中和至pH＝8左右，混合液顏色有少許變深，減壓蒸餾除去大部分甲醇，采用柱層析方法進(jìn)行分離純化，用DCM∶MeOH＝10∶1混合溶劑體系對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行洗脫，將洗脫液減壓蒸餾至干，得到白色粉末2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺?；┘谆荩?，5－二甲基－4－羥基吡啶（17.2g），收率為52%。ESI－MS（m／z）：332.2［M＋H］＋。1H NMR（400MHz，DMSO－d6）δ2.204（s，3H），2.271（s，3H），3.704（s，3H），5.250（s，2H），7.198（dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.9Hz，1H），7.368（dd，J1＝2.4Hz，J2＝0.5Hz，1H），7.703（dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.5Hz，1H），7.848（s，1H）；13C NMR（400MHz，DMSO－d6）δ5.8，13.4，53.4，56.8，101.2，110.4，116.8，115.7，118.4，130.2，139.5，142.4，149.8，156.6，159.2，166.3。

3 討論

奧美拉唑雜質(zhì)2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羥基吡啶的合成，經(jīng)過(guò)脫甲基、縮合、氧化三步反應(yīng)，合成總收率為23%。在該雜質(zhì)合成過(guò)程中，中間體和產(chǎn)品的純化為最關(guān)鍵點(diǎn)，每一步的純化都相對(duì)麻煩，特別是縮合、氧化這兩步用到柱層析進(jìn)行提純，不過(guò)分離效果較好，最終順利得到目標(biāo)化合物。

目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng) MS、1H－NMR和13C－NMR進(jìn)行鑒定。

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