兔耳增生性瘢痕中Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子的表達(dá)及意義

李輝超, 王大雷, 閆 倫, 楚菲菲, 彭 湃, 夏 煒

實驗研究

兔耳增生性瘢痕中Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子的表達(dá)及意義

李輝超, 王大雷, 閆 倫, 楚菲菲, 彭 湃, 夏 煒

目的研究輔助性T淋巴(Th)細(xì)胞亞群Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL0/IP-10、CXCL12/SDF-1，CCL2/MCP-1、CCL3/MIP-1α、CCL5/ RANTES、CCL7/MCP-3在兔耳增生性瘢痕形成過程中的表達(dá)變化及意義。方法選取14只新西蘭大耳白兔，制作兔耳增生性瘢痕模型及兔背部正常性瘢痕模型。于術(shù)后第21、28、35、42、49、56、63天空氣栓塞法分別隨機(jī)處死2只兔子，采集瘢痕標(biāo)本，行HE染色，測量并計算瘢痕增生指數(shù)；行Real-time PCR檢測CXCL10、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7的表達(dá)。結(jié)果HE染色可見兔耳增生性瘢痕組、兔背部正常性瘢痕組類似人增生性瘢痕、正常性瘢痕的鏡下表現(xiàn)。瘢痕增生指數(shù)顯示，rHS組于術(shù)后第28天增生程度達(dá)到高峰(P<0.05)。Real-time PCR結(jié)果示，Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13在兔背部正常性瘢痕組基本無表達(dá)，而在兔耳增生性瘢痕組存在長時間高表達(dá)(P<0.05)，Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12在兔耳增生性瘢痕組長時間高表達(dá)，而在兔耳增生性瘢痕組處于低表達(dá)或不表達(dá)(P<0.05)。結(jié)論在兔耳瘢痕增生過程中Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子CCL2、CCL3、CCL5、CCL7存在長時間的高表達(dá)，Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12低表達(dá)或無表達(dá)，提示瘢痕局部趨化因子的表達(dá)水平可能對Th1、Th2細(xì)胞在增生性瘢痕中的差異性表達(dá)起作用。

增生性瘢痕模型； 趨化因子； Th1細(xì)胞； Th2細(xì)胞； 兔

增生性瘢痕是整形外科的常見疾病，其確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但公認(rèn)為瘢痕增生是多種因素共同作用的結(jié)果，其中免疫因素占有十分重要的作用[1]。已有研究表明，輔助性T淋巴(Th)細(xì)胞是增生性瘢痕中的主要免疫細(xì)胞，其亞群Th1、Th2細(xì)胞與纖維化有密切關(guān)系[2-8]。趨化因子獨(dú)特的趨化特性在Th細(xì)胞向瘢痕組織浸潤的過程中發(fā)揮了重要作用[9-10]。自2012年8月至2013年3月，筆者研究通過檢測兔耳增生性瘢痕中Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7的表達(dá)水平，從趨化因子角度探討Th1、Th2細(xì)胞在增生性瘢痕中的表達(dá)及其相關(guān)趨化因子在瘢痕發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

選用健康成年無外傷新西蘭大耳白兔14只，體質(zhì)量2.5～3.0 kg，雌雄不限，購自第四軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心，分籠飼養(yǎng)。

1.2 實驗材料

脫毛劑(8%的硫化鈉乙醇溶液)；HE染色由第四軍醫(yī)大學(xué)病理科實驗室提供；Trizol Reagent由上海生工提供；引物由北京奧科有限公司合成；反轉(zhuǎn)錄試劑盒、純化擴(kuò)增試劑盒及熒光定量試劑盒均購自大連寶生物工程有限公司。

1.3 實驗方法

1.3.1 制作兔耳增生性瘢痕模型及兔背部正常瘢痕模型 術(shù)前用脫毛劑去除兔背部的兔毛。手術(shù)步驟：首先用3%戊巴比妥鈉于兔耳緣靜脈緩慢推注，全身麻醉(1.5 mg/kg)；在無菌條件下，避開可見血管，參照文獻(xiàn)[9]于每只兔耳腹側(cè)制作直徑1.0 cm去除皮膚全層及軟骨膜的圓形創(chuàng)面，左右耳各4個，兔背部制作直徑1.0 cm去除皮膚全層至筋膜層的圓形創(chuàng)面6個。各創(chuàng)面間距約1.0 cm，最后電凝止血。每只兔有8個耳部創(chuàng)面，6個背部創(chuàng)面。共建模14只兔。術(shù)后創(chuàng)面暴露，前3 d每天碘伏消毒創(chuàng)面，待其自行愈合。兔耳增生性瘢痕(rabbit ear hypertrophic scar, rHS)組共有112個創(chuàng)面，兔背部正常性瘢痕(rabbit dorsal normal scar, rNS)組共有84個創(chuàng)面。

1.3.2 采集標(biāo)本 隨機(jī)收集2只兔術(shù)中去除的正常兔耳及兔背部皮膚組織為實驗正常組織對照。術(shù)后第21、28、35、42、49、56、63天于同一時間點(diǎn)以空氣栓塞法各隨機(jī)處死2只兔，沿每個瘢痕邊緣外周的0.5 cm 處環(huán)形切下，每個標(biāo)本沿通過瘢痕最凸點(diǎn)直徑一切為二。正常皮膚組織及所有瘢痕標(biāo)本一半，即刻用4%多聚甲醛固定24～48 h，石蠟包埋，行HE染色；另一半于-80 ℃冰箱保存，以備提取RNA行RT-PCR 檢測。

1.3.3 計算瘢痕增生指數(shù) 根據(jù)HE染色切片顯微鏡下所見，瘢痕最凸點(diǎn)至耳軟骨表面垂直距離與瘢痕周圍正常皮膚至耳軟骨表面垂直距離的比值，即為計算瘢痕增生指數(shù)(scar elevation index, SEI)。瘢痕增生越明顯，瘢痕指數(shù)越大，一般 SEI >1.6可以認(rèn)為存在明顯的瘢痕增生。用IPP 軟件測量并計算SEI。

1.3.4 Real-time PCR 檢測 如表1示設(shè)計引物。按照標(biāo)本順序分別切取100 mg 組織，液氮冷凍并研磨后加入1 ml Trizol提取總RNA，紫外分光光度計檢測其純度及濃度，純化并去除基因組DNA后反轉(zhuǎn)錄為 cDNA。收集所有標(biāo)本后，使用SYBR Premix Ex Taq Ⅱ，通過 MJ Research Option 2熒光定量PCR 儀，對Th1、Th2相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7的表達(dá)進(jìn)行Real-time PCR檢測。

2 結(jié)果

2.1 瘢痕模型大體觀察

術(shù)后可見rHS組與rNS組隨時間改變而呈現(xiàn)不同程度的變化。術(shù)后21 d(圖1)：同一只兔身上，rHS組明顯增厚，色紅，觸之較硬，創(chuàng)面中心增生最嚴(yán)重；rNS組表面無明顯隆起，觸之質(zhì)軟，瘢痕顏色淡紅接近周圍膚色。rHS組于術(shù)后28～35 d瘢痕增生程度達(dá)到高峰，而rNS組隨時間逐漸消退。

2.2 HE染色結(jié)果

與正常皮膚比較，21 d HE染色顯示(圖2)：rHS組真皮層明顯增厚，含大量致密粗大的膠原纖維，排列混亂，其間可見炎性細(xì)胞及新生血管，與人增生性瘢痕病理學(xué)表現(xiàn)類似。 rNS組真皮層增生不明顯，細(xì)胞外基質(zhì)沉淀少，其結(jié)構(gòu)較疏松，膠原纖維多為平行排列，成纖維細(xì)胞數(shù)量少，類似人正常性瘢痕表現(xiàn)。

2.3 瘢痕增生指數(shù)

rHS組于術(shù)后第28天增生達(dá)高峰；rNS組無增生指數(shù)，術(shù)后第21、28、35、42、49、56、63天各時間點(diǎn)SEI值如表2所示。

2.4 Real-time PCR 檢測結(jié)果

Real-time PCR結(jié)果示，Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子CCL2、CCL3、CCL5、CCL7在rHS組存在長時間高表達(dá)，而在rNS組處于低表達(dá)或無表達(dá)(P<0.05)；Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12在rHS組基本無表達(dá)，而在rNS組卻存在較長時間高表達(dá)P<0.01，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。

3 討論

3.1 動物模型的討論

兔耳腹側(cè)增生性瘢痕模型為目前較成熟和廣泛應(yīng)用的的動物瘢痕模型，本實驗即采用此模型為實驗組。有研究發(fā)現(xiàn)，兔耳背側(cè)創(chuàng)面也可形成增生性瘢痕，但瘢痕成功率低[11]。而兔背部可形成正常性瘢痕。故本實驗選擇兔背部瘢痕作為正常性瘢痕對照組。避開創(chuàng)傷早期階段，選擇在增生性瘢痕的增生期內(nèi)，通過長期性、連續(xù)性的研究來觀察這兩個部位各種因子的表達(dá)變化，以探索增生性瘢痕的發(fā)生機(jī)制。

3.2 增生性瘢痕發(fā)生機(jī)制研究

病理性瘢痕的發(fā)生不僅僅是局部的問題，還受到了來自全身的免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)[1]。已有研究表明，輔助性T淋巴(Th)細(xì)胞是病理性瘢痕中的主要免疫細(xì)胞[2]。Th細(xì)胞亞群中的Th1和Th2細(xì)胞與瘢痕的纖維化形成有著密切的關(guān)系。Th1細(xì)胞有減輕纖維化的作用，而Th2細(xì)胞則有強(qiáng)的促纖維化的作用[3-6]。Th1細(xì)胞產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子IFN-γ可抑制膠原合成，增加膠原酶的表達(dá)和活性，從而促進(jìn)膠原改建。因此，在以Th1細(xì)胞為主的免疫反應(yīng)中，往往出現(xiàn)大量的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)降解現(xiàn)象[4]。Th2細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，其中IL-4是強(qiáng)促纖維化因子[5]。Tredget等[6]研究發(fā)現(xiàn)，燒傷后增生性瘢痕的形成與過度增強(qiáng)的Th2反應(yīng)有關(guān)，表現(xiàn)為血清中IL-4水平明顯升高。有一些研究者試圖通過改變細(xì)胞因子的水平，如向瘢痕局部注射IFN-γ、IFN-α2b來進(jìn)行治療和預(yù)防復(fù)發(fā)，但均未取得效果。說明單獨(dú)改變某些細(xì)胞因子的水平不能達(dá)到治療和預(yù)防瘢痕增生的作用[12]。因此，單純改變局部的成纖維細(xì)胞或細(xì)胞因子的水平，難以達(dá)到治療瘢痕的療效，只有降低或阻斷循環(huán)血液來源的免疫細(xì)胞與病變局部細(xì)胞間的相互作用，才更有希望取得療效。在導(dǎo)致瘢痕外周血中的免疫細(xì)胞向病變局部組織募集的過程中，趨化因子以其獨(dú)特的趨化特性發(fā)揮了重要作用[8-9]。趨化因子是由局部組織產(chǎn)生的一類具有趨化活性的小分子蛋白質(zhì)。組織受到創(chuàng)傷后局部產(chǎn)生多種趨化因子，與免疫細(xì)胞上相應(yīng)的趨化因子受體結(jié)合后傳遞信號，加固免疫細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，促進(jìn)免疫細(xì)胞由血液向組織局部的滲出和活化；免疫細(xì)胞進(jìn)入靶組織后，局部趨化因子的濃度梯度使其趨化到炎癥部位，進(jìn)而分泌一系列炎癥細(xì)胞因子，參與病理損傷過程，最后形成正常性或病理性瘢痕。趨化因子與趨化因子受體間并非一一對應(yīng)，多種趨化因子對Th1、Th2細(xì)胞都有趨化作用，但最終卻導(dǎo)致機(jī)體正常性瘢痕、病理性瘢痕兩種愈合方式。是否由于趨化因子的異常表達(dá)最終導(dǎo)致了瘢痕局部組織Th1、Th2細(xì)胞表達(dá)水平的差異性，形成病理性瘢痕？因此，本研究通過RT-PCR技術(shù)從基因水平長期而連續(xù)地檢測了正常性瘢痕與增生性瘢痕組織中多種趨化因子(CXCL10、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13)的表達(dá)水平，來進(jìn)一步探討瘢痕發(fā)生機(jī)制。CXCL10 (IP-10)可與Th1細(xì)胞表面受體CXCR3特異性結(jié)合，是Th1細(xì)胞的強(qiáng)力募集者，參與Thl介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)[13]。本研究結(jié)果顯示，CXCL10在瘢痕增生過程中基本無表達(dá)，導(dǎo)致Th1細(xì)胞在瘢痕增生中表達(dá)處于劣勢。CXCL12(SDF-1)其唯一受體為 CXCR4，在Th1和Th2細(xì)胞表面都表達(dá)。Clissi等[14]采用體外實驗得出慢性炎癥反應(yīng)中，CXCL12傾向于選擇性的趨化Th1細(xì)胞，對Th2的作用較弱。本實驗結(jié)果測得CXCL12在正常性瘢痕形成中呈高表達(dá)、在增生性瘢痕中處于低表達(dá)，亦使Th1細(xì)胞的表達(dá)受到抑制。CCL2(MCP-1)其主要受體為CCR2，CCR2在Th1和Th2細(xì)胞表面均表達(dá)。已有研究表明[15]在纖維化相關(guān)疾病中CCL2呈高表達(dá)，本實驗結(jié)果也證實在兔耳增生性瘢痕中CCL2長期處于高表達(dá)。其機(jī)制可能為在內(nèi)環(huán)境的作用下，CCR2高表達(dá)于Th2細(xì)胞表面，在CCL2趨化作用下呈Th2細(xì)胞極向化反應(yīng)。CCL5(RANTES)其受體為CCR5及CCR3。CCR5位于Th1細(xì)胞表面，CCR3位于Th2細(xì)胞表面。本實驗結(jié)果顯示，在兔耳增生性瘢痕中CCL5處于高表達(dá)。提示在纖維化過程中CCL5傾向于趨化Th2細(xì)胞，對Th1細(xì)胞作用較弱。Moore等[16]在鼠肺纖維化實驗中，用CCR2受體阻斷劑阻斷CCR2受體后，肺纖維化明顯減輕，而使用CCR5受體阻斷劑未發(fā)現(xiàn)明顯變化。CCL3/MIP-1α與CCL7/MCP-3的主要受體 CCR1為Th1、Th2細(xì)胞共同表達(dá)受體。劉春玲等[17]使用免疫組化證實甲狀腺相關(guān)纖維化眼病，眼眶的成纖維細(xì)胞上CCR1處于高表達(dá)，提示CCR1與疾病的纖維化病變有關(guān)。本實驗的結(jié)果也提示，CCL3、CCL7在瘢痕增生過程中可能主要參與了Th2細(xì)胞的趨化。

表1 PCR引物的設(shè)計

表2 rHS組各時間點(diǎn)的SEI值

圖1 手術(shù)時創(chuàng)面制作及術(shù)后21 d時大體觀察 a. 兔耳瘢痕 b. 兔背部瘢痕 c. 術(shù)后21 d時兔耳瘢痕 d. 術(shù)后21 d時兔背部瘢痕圖2 正常組織及術(shù)后21 d標(biāo)本觀察(HE ×40) a. 兔耳正常組織 b. rHS組術(shù)后21 d c. 兔背部正常組織 d. rNS組術(shù)后21 d圖3 CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CXCL10、CXCL12在rHS組及rNS組表達(dá)情況

Fig1 Preparation of wound during the operation and gross observation after operation at 21 days. a. rHS model. b. rNS model. c. postview of rHS model at 21 days. d. postview of rNS at 21days.Fig2 Histological observation of normal tissue and postoperative specimens at 21 days (HE ×40). a. normal ear skin. b. postview of rHS model at 21 days. c. normal dorsal skin. d. postview of rNS at 21 days.

Fig3 The expressions of CCL2, CCL3, CCL5, CCL7, CXCXL10 and CXCL12 in the rHS and the rNS groups.

綜上所述，瘢痕局部組織的CXCL10、CXCL12為Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子，CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13為Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子。增生性瘢痕形成過程中局部組織中Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL10、CXCL12的低表達(dá)，Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13的高表達(dá)，最終導(dǎo)致了Th1、Th2細(xì)胞在局部的差異性表達(dá)。Th1細(xì)胞低表達(dá)，Th2高表達(dá)，并最終向Th2方向極化，導(dǎo)致了增生性瘢痕的病理改變。實驗結(jié)果進(jìn)一步闡述了病理性瘢痕的可能發(fā)病機(jī)制，提示我們可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫途徑中重要的Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子的表達(dá)水平，如采取小分子趨化因子受體阻斷劑、中和抗體、免疫調(diào)節(jié)劑等方法來發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞與局部成纖維細(xì)胞的相互作用，從而達(dá)到防治瘢痕的作用。目前，小分子趨化因子受體拮抗劑、中和抗體、免疫抑制劑，由于具有作用靶點(diǎn)更準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上已越來越顯示出其良好的應(yīng)用前景。本實驗進(jìn)一步闡明了T細(xì)胞來源的信號在瘢痕增生中的作用，對今后瘢痕防治方法中干預(yù)T淋巴細(xì)胞的趨化和活化的治療模式，提供了大量的數(shù)據(jù)依據(jù)及研究背景，有必要進(jìn)一步深入研究。

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ExpressionofTh1/Th2relatedchemokinesinrabbitearhypertrophicscarmodel

LIHui-chao,WANGDa-lei,YANLun,etal.
(InstituteofPlasticSurgery,XijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

ObjectiveTo investigate the expression of Th1/Th2 related chemokines, CXCL0/IP-10, CXCL12/SDF-1, CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL5/RANTES and CCL7/MCP-3 in rabbit ear hypertrophic scar.MethodsFourteen New Zealand white rabbits were selected to publish the hypertrophic scar (rHS) and normal scar (rNS) models on the ear and the back respectively. All the tissue specimens were harvested at 21, 28, 35, 42, 49, 56 and 63 days after operation. Two rabbits were killed randomly by air embolism. Hematoxylin eosin staining was performed after fixing to observe morphological differences and then to measure SEI. The expression of CXCL10, CXCL12, CCL2, CCL3, CCL5 and CCL7 was detected by RT-PCR.ResultsThe sections of HE showed the microscopic structures of rabbit hypertrophic scar and normal scars like that of human scares. The SEI in the rHS group showed the degree of proliferation peaked at 28 days. The mRNA level of Th2 cell related chemokines CCL2, CCL3, CCL5 and CCL7 were significantly higher in the rHS group while almost no expression in the rNS group. The mRNA level of Th1 cell related chemokines CXCL10 and CXCL12 in the rHS group had no expression while was significantly higher in the rNS group (P<0.05).ConclusionCompared with the rNS group, the over-expression of Th2 cell related chemokine CCL2, CCL3, CCL5 and CCL7 and the low-expression of Th1 cell related chemokine CXCL10 and CXCL12 in the rHS group suggests that the level of chemokines may play an important role in the pathogenesis and in Th1/Th2 cell distribution of hypertrophic scar.

Hypertrophic scar model; Chemokine; Th1 cell; Th2 cell; Rabbit

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.04.015

R332；R619.6

A

1673-7040(2014)04-0230-05

2013-12-06)

國家自然科學(xué)基金資助項目(81272118)

710032 陜西 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 全軍整形外科研究所(李輝超,王大雷,楚菲菲,彭 湃,夏 煒)；康華醫(yī)院 燒傷整形外科(閆 倫)

李輝超(1986-)，女，河北石家莊人，碩士研究生.

夏 煒，710032，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 全軍整形外科研究所，電子信箱:weixia@fmmu.edu.cn