制藥潔凈廠房過(guò)渡空間的原理及其運(yùn)用

顧鋒

（中美上海施貴寶制藥有限公司，上海 200240）

何為過(guò)渡空間？過(guò)渡空間是用于說(shuō)明兩個(gè)毗鄰房間或區(qū)域的關(guān)系的通用術(shù)語(yǔ)，這種關(guān)系是說(shuō)明進(jìn)入一個(gè)房間或空間時(shí)另一個(gè)房間需要進(jìn)行控制。例如，在走廊和工藝房間（如：制粒、壓片等）之間的物流氣閘室或人員更衣脫衣的緩沖間，在那里必須維持一定的壓差，實(shí)行出入管制。物料和人員的過(guò)渡空間旨在維護(hù)不同的房間之間的凈化等級(jí)和設(shè)施分級(jí)，防止交叉污染；產(chǎn)品質(zhì)量和員工的安全保護(hù)也是通過(guò)過(guò)渡空間來(lái)實(shí)現(xiàn)。

GMP 的核心就是防治藥品生產(chǎn)中的混批、混雜、污染和交叉污染。我們?cè)谠u(píng)估醫(yī)藥制劑生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，廠房設(shè)施的合理設(shè)計(jì)和實(shí)施，是我們規(guī)避生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)及EHS （環(huán)境、健康和安全）風(fēng)險(xiǎn)的最基本、最重要的前提。其中包括：合適的空間設(shè)計(jì)、合理的人流物流設(shè)計(jì)、恰當(dāng)?shù)母綦x設(shè)計(jì)以及合適的建筑裝修材料的使用。所以，過(guò)渡空間、清洗間、稱量室、取樣間等的設(shè)計(jì)必須得到重視，這些區(qū)域常常被認(rèn)為是容易產(chǎn)生交叉污染的地方。但是，過(guò)渡空間是工廠設(shè)計(jì)中的基本布局，是防止交叉污染重要的措施。特別是許多跨國(guó)制藥公司在設(shè)計(jì)多品種生產(chǎn)的口服制劑車間時(shí)，往往采用國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)的工程設(shè)計(jì)指南，采取一次集中更衣，二次更衣分散在各制造單元的地方的做法，那么過(guò)渡空間的確定就顯得特別重要了。

常見(jiàn)的過(guò)渡空間有：

（1）不同凈化級(jí)別區(qū)域之間的人員過(guò)渡空間（人流緩沖室或氣閘）；

（2）不同凈化級(jí)別區(qū)域之間的物流過(guò)渡空間（物流緩沖室或氣閘）；

（3）設(shè)施控制等級(jí)為1～4級(jí)的人員和物料共用過(guò)渡空間；

（4）設(shè)施控制等級(jí)為5級(jí)的人流過(guò)渡空間；

（5）設(shè)施控制等級(jí)為5級(jí)的物流過(guò)渡空間。

1 設(shè)施控制等級(jí)

那么，什么是設(shè)施控制等級(jí)(Facility control grade– FCD)呢？這要根據(jù)EHS關(guān)于物料和產(chǎn)品的暴露控制等級(jí)和對(duì)人體的有害等級(jí)來(lái)決定。相對(duì)而言，制藥廠廠房設(shè)施設(shè)計(jì)內(nèi)容中的GMP 風(fēng)險(xiǎn)將更加深遠(yuǎn)地影響產(chǎn)品質(zhì)量。但是，制劑生產(chǎn)過(guò)程就是對(duì)大量化學(xué)活性原料API（Active Pharmaceutical Ingredients）進(jìn)行化學(xué)或者物理方式的處理[1]，而且大多數(shù)生產(chǎn)活動(dòng)由生產(chǎn)人員直接參與，所以，對(duì)人員和環(huán)境的保護(hù)也格外重要?，F(xiàn)代制藥企業(yè)在設(shè)計(jì)時(shí)不但要考慮質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，也要考慮EHS的風(fēng)險(xiǎn)和防范措施，例如：原料在稱量和取樣中使用的層流罩(Downflow booth)就是為保護(hù)人員的健康設(shè)置的。

暴露控制等級(jí)是根據(jù)職業(yè)接觸限值（Occupational Exposure Limit，OEL）來(lái)決定的。OEL指勞動(dòng)者在職業(yè)活動(dòng)過(guò)程中長(zhǎng)期反復(fù)接觸，對(duì)絕大多數(shù)接觸者的健康不引起有害作用的容許接觸水平，是職業(yè)性有害因素的接觸限制量值。OEL是根據(jù)API物料的物料安全數(shù)據(jù)表(MSDS)等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得到的，中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GBZ2—2007《工作場(chǎng)所有害因素職業(yè)接觸限值》列出了一些工作場(chǎng)所空氣中化學(xué)物質(zhì)的容許濃度。但許多制藥廠特定的化學(xué)物質(zhì)的OEL則是制藥廠的研發(fā)部門自己研究得到的。暴露控制等級(jí)旨在幫助人們控制健康危險(xiǎn)，暴露控制等級(jí)定義了化合物在空氣中的濃度以及存在條件，即在這個(gè)濃度下，所有工作人員反復(fù)接觸該化合物而對(duì)健康幾乎無(wú)不良影響。

暴露控制等級(jí)有很多分類方法，一般由各制藥公司的EHS部門確定的。表1是一個(gè)常用小分子藥物的暴露控制等級(jí)分類的例子，其OEL是通過(guò)每個(gè)工作日8～10 h、每周40 h的時(shí)間計(jì)算后得到的加權(quán)平均濃度。

根據(jù)該廠房所要生產(chǎn)的藥物的暴露控制等級(jí)，確定廠房設(shè)計(jì)的設(shè)施控制水平FCD。設(shè)施控制等級(jí)則規(guī)定了某一操作環(huán)境中既定的制藥生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)水平，它考慮了多項(xiàng)因數(shù)，包括但不限于API的職業(yè)接觸限值和暴露控制等級(jí)、所用產(chǎn)品的數(shù)量、暴露時(shí)間、API處理的產(chǎn)品形式等。根據(jù)設(shè)施控制等級(jí)來(lái)規(guī)定針對(duì)物料、設(shè)備和人員移動(dòng)的氣閘和前廳形式，設(shè)施控制等級(jí)是確定過(guò)渡空間形式的依據(jù)。表2是一個(gè)設(shè)施控制等級(jí)分類的例子。

2 過(guò)渡空間的凈化要求

過(guò)渡空間用作不同凈化級(jí)別區(qū)域的物料、設(shè)備和人員進(jìn)出的過(guò)渡，因此，過(guò)渡空間必須要有合適的面積、結(jié)構(gòu)和布局，滿足物料、設(shè)備和人員的移動(dòng)。過(guò)渡空間的空調(diào)凈化級(jí)別必須與相鄰房間的較高凈化級(jí)別一致。國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（International Society for Pharmaceutical Engineering-ISPE）關(guān)于潔凈度的等級(jí)中還增加了現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)和出入控制區(qū)的概念[2]。ISPE是全球領(lǐng)先的制藥領(lǐng)域非營(yíng)利組織，致力于培養(yǎng)和發(fā)展科學(xué)、工程以及質(zhì)量體系人才，從而促進(jìn)安全和有效藥物產(chǎn)品的發(fā)展與生產(chǎn)。ISPE根據(jù)GMP的原則發(fā)展了一系列關(guān)于制藥廠工程設(shè)計(jì)的指南和標(biāo)準(zhǔn)，幫助制藥企業(yè)在設(shè)計(jì)、建造新的設(shè)施和廠房改建使用，所以，現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)和出入控制區(qū)的凈化等級(jí)為大多數(shù)跨國(guó)制藥公司接受采納。表3為ISPE與其他國(guó)家或組織關(guān)于凈化等級(jí)的對(duì)照表。

表1 小分子藥物暴露控制等級(jí)（舉例）

表2 設(shè)施控制等級(jí)FCD及控制要求（舉例）

表3 ISPE與其他國(guó)家或組織關(guān)于凈化等級(jí)的對(duì)照表

受控環(huán)境指預(yù)先規(guī)定的環(huán)境凈化級(jí)別，旨在符合醫(yī)藥行業(yè)的ISPE的標(biāo)準(zhǔn)：5級(jí)、7級(jí)、8級(jí)、現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)和出入控制區(qū)。

ISPE定義的控制未定級(jí)（Controlled Not Classified- CNC)區(qū)域：指那些可清潔的、需要進(jìn)出控制的、配置通風(fēng)過(guò)濾的非無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域，那里沒(méi)有產(chǎn)品暴露于環(huán)境中或與人員接觸。因此不需進(jìn)行環(huán)境粒子監(jiān)控。根據(jù)需要，自行決定控制程序和人員衣著的等級(jí)?？刂莆炊?jí)可以分為二種類型：

（1）現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)（CNC w/LM），相當(dāng)于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)組織ISO的8級(jí)（靜態(tài)）以及EU（歐盟）D級(jí)?，F(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)指設(shè)施中的那些區(qū)域，如：稱量配料、制造區(qū)、包裝開口區(qū)。那里產(chǎn)品直接暴露在環(huán)境中或人員中，因此需要規(guī)定凈化級(jí)別和控制程序并且需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)，防止凈化級(jí)別降級(jí)或者產(chǎn)品的交叉污染。需要監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目是塵埃粒子和微生物以及房間的壓差。

藥品生產(chǎn)是指從物料的接受、經(jīng)過(guò)完整的工藝處理和包裝、再到完工成為成品的所有操作。這些操作是在單獨(dú)的工藝房間或區(qū)域中進(jìn)行的，工藝房間是主要的生產(chǎn)空間，在那里進(jìn)行敞開的、半封閉或全封閉的單個(gè)工藝生產(chǎn)，包括：API原料、生物制劑、口服固體制劑/半固體制劑的生產(chǎn)過(guò)程。生產(chǎn)區(qū)域由多個(gè)主要生產(chǎn)空間組成的區(qū)域，生產(chǎn)區(qū)域可能是專注于針對(duì)專用產(chǎn)品或連續(xù)生產(chǎn)安排的工藝系統(tǒng)。還可能具備用于多種產(chǎn)品同時(shí)生產(chǎn)的條件。對(duì)口服固體制劑和半固體制劑來(lái)說(shuō)，現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)制區(qū)至少包括但不限于以下生產(chǎn)操作單元：來(lái)料取樣、稱量/配制、制粒、粉碎、混合、壓片/裝囊、中間體取樣、溶液配制、包衣/印字、開口區(qū)包裝/灌裝、設(shè)備清洗/干燥、就地清洗/清潔、進(jìn)出控制區(qū)走廊和生產(chǎn)區(qū)域之間的人流與物流緩沖間等。

（2）出入控制區(qū)（CNC w/LM）指設(shè)施中的那些區(qū)域，如：過(guò)渡空間和走廊，那里沒(méi)有潛在的產(chǎn)品暴露在環(huán)境中或人員中，但是，此區(qū)域中的環(huán)境或活動(dòng)可能直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量，需要在設(shè)計(jì)時(shí)考慮或采取控制措施，保護(hù)產(chǎn)品和物料以及將接觸產(chǎn)品或成為產(chǎn)品一部分的組分。

對(duì)口服固體制劑和半固體制劑來(lái)說(shuō)，出入控制區(qū)至少包括單不限于以下生產(chǎn)操作支持單元：設(shè)備存儲(chǔ)（包裹/密封的設(shè)備）、機(jī)器零部件存儲(chǔ)（包裹/密封的機(jī)器零部件)、受污染設(shè)備暫存（密封或包裹）、清潔設(shè)備暫存（密封或包裹）、與直接服務(wù)于生產(chǎn)區(qū)的過(guò)渡空間接鄰的工藝進(jìn)入通道、主通道和工藝進(jìn)入通道之間進(jìn)出控制的過(guò)渡空間等。

未定級(jí)（無(wú)凈化）區(qū)：無(wú)潛在的暴露于環(huán)境或人員的產(chǎn)品或產(chǎn)品接觸面的區(qū)域。主要是支持生產(chǎn)操作的區(qū)域，必須有與生產(chǎn)通道區(qū)分開來(lái)的單獨(dú)通道，包括衛(wèi)生間和淋浴設(shè)施。這些區(qū)域至少包括但不限于：普通辦公室、QC實(shí)驗(yàn)室、一更衣、衛(wèi)生間和淋浴設(shè)施、倉(cāng)庫(kù)存儲(chǔ)區(qū)、貨物收發(fā)、通用進(jìn)出通道、休息室、閉口區(qū)包裝、機(jī)修等。

3 過(guò)渡空間的壓差控制

廠房建造時(shí)可能已考慮到整個(gè)建筑物的壓力控制，即建筑物保持正壓以防止外界未經(jīng)過(guò)處理的空氣滲透。但是，單個(gè)房間或區(qū)域由于操作內(nèi)容不同，其壓力關(guān)系可能是正值也可能負(fù)值。這些壓力關(guān)系可以保持空間潔凈，以及防止生物的和高活性物料污染。這些生物的或高活性物料在進(jìn)出工藝房間時(shí)，這些過(guò)渡空間（氣閘）就發(fā)揮了重要作用[3]。

氣閘壓力控制的類型見(jiàn)圖1。

圖1 氣閘壓力類型

3.1 級(jí)差型

級(jí)差型（也稱為Cascade-瀑布型），在只考慮潔凈度而無(wú)須污染控制的情況下須采用這種方式。在這種情況下，氣流從潔凈度高的區(qū)域（房間）流向鄰近潔凈度低的區(qū)域（房間）。潔凈度每相差一級(jí)，設(shè)計(jì)的房間的壓差在兩邊門關(guān)閉的情況應(yīng)大于15 Pa。實(shí)際運(yùn)行時(shí)房間的壓差在兩邊門關(guān)閉的情況應(yīng)大于10 Pa（GMP要求），在級(jí)差增壓方式下，測(cè)量的壓差是穿過(guò)氣閘的不是穿過(guò)每個(gè)門的最低壓差。如圖2所示。

圖2 級(jí)差型壓力關(guān)系

3.2 正壓型

正壓型（也稱為Bubble-泡泡型），在必須同時(shí)考慮潔凈度和污染控制的情況下采用這種方式。兩邊門都關(guān)閉時(shí)，通過(guò)每個(gè)門的空氣壓差是不同的。如圖3所示。

圖3 正壓型壓力關(guān)系

3.3 負(fù)壓型

負(fù)壓型（也稱為Sink－水槽型）；兩邊門都關(guān)閉時(shí)，通過(guò)每個(gè)門的空氣壓差也是不同的。如圖4所示。

圖4 負(fù)壓型壓力關(guān)系

4 過(guò)渡空間的運(yùn)用舉例

4.1 設(shè)施控制等級(jí)為1～3級(jí)的工藝環(huán)境：合用的人員和物料的過(guò)渡空間，兩者均為雙向流動(dòng)（進(jìn)出同一房間），為物料、人員雙向進(jìn)出的正壓型氣閘（圖5）。

圖5 合用的人員和物料的過(guò)渡空間

要點(diǎn)：

（1）房間最小面積——按圖5所標(biāo)尺寸計(jì)。

（2）高效送風(fēng)口位于潔凈度高的一側(cè)，回風(fēng)口位于潔凈度較低的一側(cè)且為下回風(fēng)。

為控制污染，空調(diào)回風(fēng)口的位置和結(jié)構(gòu)是非常重要的。回風(fēng)應(yīng)采用下回風(fēng)，回風(fēng)口的位置應(yīng)該置于離地面300 mm之內(nèi)，回風(fēng)口的面風(fēng)速不大于2.0 m/s，回風(fēng)管道的風(fēng)速不大于4.3 m/s，連接彎管的半徑應(yīng)大于150 mm以便清潔。至少離地面1 500 mm長(zhǎng)的回風(fēng)管及彎管應(yīng)采用304不銹鋼（若焊接風(fēng)管，則采用304 L不銹鋼）。在含塵濃度高或濕度高的房間中，回風(fēng)（排風(fēng)）管必須向下傾斜，以便于排水。圖6為典型的下回風(fēng)（嵌入式）安裝示意圖。

圖6 典型的下回風(fēng)口安裝示意圖

（3）維持空氣壓差是保證潔凈度關(guān)鍵因素之一。

（4）通向高風(fēng)險(xiǎn)潔凈區(qū)域（ISPE第5和7級(jí)）的物流氣閘和人員前廳的門必須聯(lián)鎖。

（5）圖7所示的門為快速卷簾門，目的是能快速的開關(guān)，迅速恢復(fù)氣閘的壓差（開門后壓差恢復(fù)時(shí)間也是環(huán)境驗(yàn)證的內(nèi)容之一），并且保證房間面積。圖7為這種凈化用快速卷簾門的外形，已有國(guó)內(nèi)企業(yè)開發(fā)生產(chǎn)。物流氣閘也可以采用普通的平開門。

圖7 快速卷簾門外形

4.2 設(shè)施控制等級(jí)為1～4級(jí)的工藝環(huán)境[4]：分開的人員和物料的過(guò)渡空間，均為雙向流動(dòng)的正壓型氣閘（圖 8）。

要點(diǎn)：

（1）專用的物料雙向流動(dòng)過(guò)渡空間。

圖8 分開的雙向流動(dòng)人員和物料的過(guò)渡空間

（2）由于較高的懸浮塵埃粒子濃度，需配備單獨(dú)的雙向流動(dòng)人流緩沖間，在那里進(jìn)行再次的更衣和脫衣。

（3）其余要點(diǎn)同前（物料、人員雙向進(jìn)出的正壓型氣閘）。

4.3 設(shè)施控制等級(jí)為5級(jí)的工藝環(huán)境：?jiǎn)为?dú)的物流氣閘（雙向流動(dòng)）和人流氣閘（單向流動(dòng)），5+級(jí)的人員出口還需配置風(fēng)淋室（圖9）。

要點(diǎn)：

（1）由于高活性化合物的操作，采用單獨(dú)的雙向物流過(guò)渡空間以及單獨(dú)的單向人流過(guò)渡空間，在那里進(jìn)行再次的更衣和脫衣。

（2）人員出口要求：

①對(duì)專門的5級(jí)設(shè)施控制等級(jí)，人員離開先要通過(guò)風(fēng)淋室然后進(jìn)入脫衣區(qū)。

②對(duì)4級(jí)和5級(jí)共用的設(shè)施控制等級(jí)，設(shè)計(jì)時(shí)需考慮風(fēng)淋室。當(dāng)4級(jí)使用時(shí)，人員離開可直接進(jìn)入脫衣區(qū)；當(dāng)5級(jí)及5+級(jí)使用時(shí)，人員離開先要通過(guò)風(fēng)淋室然后進(jìn)入脫衣區(qū)。

（3）其余要點(diǎn)同前（物料、人員雙向進(jìn)出的正壓型氣閘）。

4.4 設(shè)施控制等級(jí)為1～4級(jí)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝環(huán)境（ISPE 5級(jí)和7級(jí)的潔凈度）：?jiǎn)为?dú)的物流氣閘（單向流動(dòng)）和人流氣閘（單向流動(dòng)），一步脫衣出口（圖10）。

要點(diǎn)：

圖9 雙向流動(dòng)物料過(guò)渡空間和單向流動(dòng)人員過(guò)渡空間

（1）由于無(wú)菌工藝操作設(shè)置單獨(dú)的單向流動(dòng)物流氣閘和人員緩沖室，在那里進(jìn)行再次的更衣和脫衣。

圖10 單獨(dú)的物流氣閘（單向流動(dòng)）和人流氣閘（單向流動(dòng)）

圖11 過(guò)渡空間類型選擇流程圖

（2）其余要點(diǎn)同前（物料、人員雙向進(jìn)出的正壓型氣閘）。

可以利用圖11的流程圖來(lái)選擇合適的過(guò)渡空間類型。

5 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，制藥潔凈廠房過(guò)渡空間選擇的流程為：根據(jù)所生產(chǎn)的物料（主要是活性物料API）的MSDS確定職業(yè)接觸限值OEL——確定暴露控制等級(jí)——確定設(shè)施控制等級(jí)——確定合適的過(guò)渡空間類型。從原理上來(lái)看，（半）固體口服制劑生產(chǎn)的潔凈走廊應(yīng)是進(jìn)出控制區(qū)（CNC w/AFAC），單從符合中國(guó)的GMP來(lái)看，一般還是設(shè)計(jì)成現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)制區(qū)（D級(jí)），在這種情況下，人員過(guò)渡區(qū)的更衣實(shí)際上是三次更衣。過(guò)渡空間在防止交叉污染方面，除了需要合理布局外，其裝飾材料的選擇、空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、壓差維持控制等也至關(guān)重要。

除硬件條件外，過(guò)渡空間還必須要有控制程序，如：SOP，說(shuō)明物料、人員、設(shè)備和廢物通過(guò)過(guò)渡空間的移動(dòng)方式，以清除污染源并保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

[1] ISPE[M]. Baseline Guideline: Active Pharmaceutical Ingredients(Second Edition- Revision to Bulk Pharmaceutical Chemicals Guideline), Volume 1.

[2] ISPE[M]. Good Practice Guide: Heating, Ventilation, and Air conditioning.

[3] 百度文庫(kù). 空調(diào)系統(tǒng)GMP 實(shí)施指南[M]:158-160

[4] ISPE[M]. Baseline Guideline: Oral Solid Dosage Forms, Volume 2.