右旋糖酐鐵糖衣片改為薄膜衣片生產(chǎn)工藝探討

北京英茂藥業(yè)有限公司（101407）胡崇茂 陳佩英 胡曉曉 高磊

右旋糖酐鐵片是中國(guó)藥典2010年版二部中收載的化學(xué)藥片劑[1]，屬于抗貧血藥類別。適應(yīng)癥為慢性失血、營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠、兒童發(fā)育期等引起的缺鐵性貧血。

附表1 右旋糖酐鐵片（薄膜衣）0月試驗(yàn)結(jié)果表

附表2 右旋糖酐鐵片（薄膜衣）穩(wěn)定性試驗(yàn)（加速試驗(yàn)）結(jié)果表

附表3 右旋糖酐鐵片（薄膜衣）穩(wěn)定性試驗(yàn)（長(zhǎng)期試驗(yàn)）結(jié)果表

附表4 右旋糖酐鐵片（糖衣）穩(wěn)定性試驗(yàn)（長(zhǎng)期試驗(yàn)）結(jié)果表

藥典中對(duì)本品性狀等項(xiàng)目規(guī)定如下。①性狀：本品為糖衣片，除去包衣后顯棕褐色。②檢查：溶出度限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。③含量測(cè)定：本品含右旋糖酐鐵，含鐵（Fe）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。④規(guī)格：25mg（按Fe計(jì)算）。⑤貯藏：遮光，密封保存。其他項(xiàng)目在此不再贅述。

糖衣片生產(chǎn)過(guò)程較復(fù)雜，從里至外生產(chǎn)工序一般需要依次包制隔離衣、包粉衣、包白糖衣（拉平）、包色衣、打光等[2]，衣層較厚，影響藥芯中有效成分的崩解溶出。而且糖衣包制工藝穩(wěn)定性較差，批間差較大，對(duì)藥芯防潮性能也不佳，因此，改進(jìn)糖衣片生產(chǎn)工藝勢(shì)在必行。

1 儀器與試藥

臥式快速濕法混合制粒機(jī)（南京范群干燥設(shè)備廠），沸騰干燥機(jī)（南京范群干燥設(shè)備廠），振蕩式篩分機(jī)（新鄉(xiāng)市高服篩分機(jī)械有限公司），二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（常州市寶康干燥機(jī)械有限公司），壓片機(jī)（泰州市黎明制藥機(jī)械有限公司），BG75-B型高效包衣機(jī)（天津市茂源制藥機(jī)械有限公司），YD-1片劑硬度測(cè)試儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司），CSD-1型脆碎度測(cè)試儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司），崩解儀（上海禾工科學(xué)儀器有限公司），RCZ-8A智能藥物溶出儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司），原子吸收分光光度計(jì)（上海光譜儀器有限公司），SH10A型水分快速測(cè)定儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司），DHG-781型電熱恒溫干燥箱（上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠），WD-A藥物穩(wěn)定性檢查儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司）。

水溶型薄膜包衣預(yù)混劑（YM藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)1302012），右旋糖酐鐵片芯及其糖衣片、薄膜衣片（LL藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)130309、130310、130311），鐵單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（中國(guó)計(jì)量科學(xué)研究院，GBW08616，標(biāo)準(zhǔn)值1000μg/ml（%），規(guī)格20ml）。

2 方法和結(jié)果

2.1 包衣片處方 右旋糖酐鐵片原料102.77g、淀粉35g、糊精30g、蔗糖粉15g、微晶纖維素16.03g、純化水50g，硬脂酸鎂1.2g，薄膜包衣預(yù)混劑干粉7g，純化水43g，共制成1000片。

2.2 生產(chǎn)工藝流程 原輔料檢驗(yàn)—粉碎、過(guò)篩—配料稱量—濕法制?！稍铩！⑦^(guò)篩—總混—質(zhì)量檢驗(yàn)—壓片—包衣—內(nèi)包裝—外包裝—成品—全項(xiàng)檢驗(yàn)—入庫(kù)。

2.3 操作步驟與方法

2.3.1 原輔料檢驗(yàn)合格后根據(jù)配料需要進(jìn)行粉碎、過(guò)篩，備用。

2.3.2 配料稱量 按處方量準(zhǔn)確稱取上述原輔料，待投料用。

2.3.3 濕法制粒 將上述處方中的原料、淀粉、糊精、蔗糖粉和微晶纖維素加入臥式濕法混合制粒機(jī)中，干混3min后，再加入純化水50g，低速攪拌、剪切制粒3min，制成適宜的濕顆粒。

2.3.4 干燥 將濕顆粒放入沸騰干燥器內(nèi)在50℃±5℃干燥成干顆粒，待顆粒水分在3.5%～5.0%時(shí)收取顆粒。

2.3.5 整?？偦?用24目和80目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，檢驗(yàn)含量等項(xiàng)目。

2.3.6 壓片 計(jì)算片重，壓片，即得。每片重0.2000g。

2.3.7 薄膜包衣

2.3.7.1 片芯質(zhì)量預(yù)測(cè) 包衣前片芯部分質(zhì)量特性預(yù)檢結(jié)果：呈淺弧型，表面平整細(xì)膩，硬度3.7kg，脆碎度0.16%，滿足薄膜包衣要求。規(guī)格為25mg（按Fe計(jì)算），平均片重0.1997g。

2.3.7.2 包衣液配制 薄膜包衣預(yù)混劑為片芯總重量的3.5%，配成固含量為14%的包衣液，需要薄膜包衣預(yù)混劑用量為200×3.5% =7g，純水化用量為7÷14%-7=43g。稱取純化水加入帶攪拌槳的不銹鋼配料桶內(nèi)，開(kāi)啟攪拌，將薄膜包衣預(yù)混劑干粉緩緩加到漩渦內(nèi)側(cè)壁上，剛開(kāi)始要快速攪拌，防止加入的干粉結(jié)成團(tuán)塊，等干粉加完后，將攪拌速度降低放緩維持漩渦即可，在包衣結(jié)束前一般要維持?jǐn)嚢?，防止干粉中組份發(fā)生沉降導(dǎo)致包衣液不均勻。

2.3.7.3 包衣操作 將片芯投入包衣鍋內(nèi)，將調(diào)試好高度、角度和噴霧流量的噴槍移入包衣鍋內(nèi)，啟動(dòng)包衣鍋慢速轉(zhuǎn)動(dòng)，同時(shí)開(kāi)啟“加熱”對(duì)片芯預(yù)熱，等片芯預(yù)熱至約32℃～38℃時(shí)即可開(kāi)啟蠕動(dòng)泵和“噴漿”開(kāi)始包衣，慢慢調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速至7r/min，出風(fēng)溫度控制在56℃～65℃。包衣過(guò)程中，要隨時(shí)注意觀察出風(fēng)溫度和片床溫度是否正常，片芯有無(wú)粘連，噴槍有無(wú)堵塞等情況，如有則應(yīng)及時(shí)調(diào)整排除，同時(shí)注意觀察包衣外觀情況，如表面是否光潔、平整，有無(wú)花斑、雜色點(diǎn)等。包衣結(jié)束后應(yīng)對(duì)包衣片進(jìn)行目檢，掦除帶有缺陷的片子。

2.4 右旋糖酐鐵糖衣片和薄膜衣片穩(wěn)定性試驗(yàn) 參照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIX C“原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”中相關(guān)內(nèi)容[3]，分別對(duì)二者進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)附表1～附表3。

3 討論

3.1 壓片時(shí)注意片芯質(zhì)量，即片芯硬度和脆碎度均應(yīng)適宜，以保證薄膜包衣操作的順利進(jìn)行和包衣效果。如果片芯硬度過(guò)小，片芯易碎，則片芯進(jìn)入包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)大量破碎或大量粉塵，片型和片子大小受到破壞，不僅影響薄膜包衣片的外觀，更重要的是使產(chǎn)品片芯重量產(chǎn)生損失，引起含量均勻度、溶出度等項(xiàng)目不合格。相反，硬度過(guò)大也不適宜，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品不易崩解，降低產(chǎn)品的溶出度。

3.2 剛包制的糖衣片一般較薄膜衣片色澤鮮艷亮麗，但由于糖衣沒(méi)有薄膜衣穩(wěn)定，易受外界環(huán)境如濕氣、光線等影響，導(dǎo)致色澤變化快。