凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體水平對冠狀動脈支架置入術后再狹窄的預測價值

閆杰，趙紅，刁增利，蘇鵬宇，王志軍，李海濤

經皮冠狀動脈介入術（PCI）及支架置入治療已被廣泛應用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑幕颊?，而術后再狹窄（ISR）是影響療效的主要因素，其發(fā)生率高達20%[1]。近年來，動物實驗研究表明血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體（Lox-1），因特異性與氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）結合、損傷內皮細胞功能、促進局部炎癥反應，參與動脈硬化的形成過程，尤其重要的是Lox-1其與配體結合后，可加重損傷部位的氧化應激、同時可增加血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、E-選擇素（E-selectin）等黏附分子的表達，進而刺激血管壁平滑肌細胞的增殖；而平滑肌細胞的增殖正是ISR的主要機制。本研究主要分析PCI術前、術后Lox-1水平的動態(tài)變化，并分析其與ISR的關系。

1 資料與方法

1.1研究對象連續(xù)入選2011年1月至2013年3月在河北聯合大學附屬醫(yī)院心內科行冠狀動脈支架置入術，并于術后6個月行冠狀動脈造影隨訪的患者128例，其中穩(wěn)定型心絞痛56例，急性冠脈綜合征72例，男性86例，女性42例，年齡32～78歲，平均（51.95±15.70）歲。冠狀動脈靶血管病變支架置入數量：左冠狀動脈前降支54枚、回旋支32枚、右冠狀動脈42枚，均選用雷帕霉素藥物涂層支架。排除嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴重感染、近期手術或創(chuàng)傷、免疫系統(tǒng)疾病和嚴重心功能不全患者。根據術后6個月冠狀動脈造影復查結果，以支架置入處內徑狹窄≥50%定義為ISR。分為支架內再狹窄組（n=24），男性15例，女性9例，年齡34～76歲，平均（53.83±15.92）歲；無再狹窄組（n=104），其中男性68例，女性36例，年齡32～78歲，平均（54.53±15.66）歲。記錄患者臨床和生化指標，包括吸煙、血壓、血脂、血糖、體質指數等。

1.2方法所有患者術后常規(guī)服用阿司匹林100 mg 1/日、氯吡格雷75 mg 1/日，連續(xù)12月；阿托伐他汀20 mg 1/日，連續(xù)12月。術前所有患者進行心肌酶及肌鈣蛋白、心電圖等常規(guī)檢查。冠狀動脈支架置入術采用Judkin技術進行操作，手術路徑選用橈動脈。

所有患者在PCI前、術后24h、1周、2周、1個月、3個月、6個月分別抽取靜脈血3 ml，置于無菌帶塞試管中不抗凝，置于4 ℃冰箱，過夜后離心（3000 r/min，10 min）分離出血清，將處理好的樣品貯于-80℃低溫冰箱內保存，于3個月內采用酶聯免疫法成批檢測，Lox-1試劑盒購自美國R&D公司，操作步驟嚴格按說明書進行。

1.3統(tǒng)計學方法應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料用均數±標準差（s）表示，計數資料比較用χ2檢驗，本研究的定量資料為兩因素多水平的重復測量資料，應用兩個重復測量因素的方差分析進行主效應和交互效應的統(tǒng)計分析，單獨效應用單個重復測量因素的方差分析或單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1兩組患者一般臨床指標比較兩組患者性別、年齡、冠心病危險因素、冠心病類型、血管病變情況、球囊擴張壓力、支架直徑、支架長度、后擴張壓力水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2兩組患者PCI術前、術后血清Lox-1的水平變化術后24h兩組患者血清Lox-1水平較術前明顯增加，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；冠狀動脈無再狹窄組患者術后1周血清Lox-1水平有下降趨勢，2周時恢復至術前水平，術后1個月、3個月、6個月血清Lox-1水平與術前比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。冠狀動脈再狹窄組患者血清Lox-1水平于術后兩周、術后1個月、3個月、6個月時呈持續(xù)性升高，與無再狹窄組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者冠狀動脈支架置入術后血清Lox-1水平變化

3 討論

PCI術現已成為冠心病有效治療的重要手段之一，但ISR的發(fā)生嚴重影響了遠期療效，ISR的發(fā)生，早期與急性或亞急性血栓形成有關，PCI后造成血管內膜損傷和內皮功能不全，暴露在血液中的內皮下基質使血小板聚集、黏附，繼而形成富含血小板的血栓[2,3]。而晚期則以血管平滑肌細胞對損傷的過度增生反應引起內膜增生為主要機制，在這個過程中除了有血管平滑肌細胞參與外，白細胞也對新生內膜的形成或維持發(fā)揮了重要作用。上述多種因素導致PCI后冠脈內急性或亞急性血栓形成、新生內膜增生、冠脈血管重塑，最終形成ISR[4,5]。

Lox-1是新發(fā)現的氧化型低密度脂蛋白特異受體，是目前第一個被發(fā)現的可以從細胞表面釋放出來形成可溶性分子的清道夫受體，血清中可溶性受體水平與受體表達水平有關，并能反應體內某些疾病的狀態(tài)，Kakutani等[6,7]證明，Lox-1是血小板的黏附分子，血小板與內皮細胞上的Lox-1黏附，激活的血小板與內皮細胞黏附后可使內皮細胞釋放內皮素-1增加，加劇內皮功能障礙、促進血小板聚集及血栓形成。Lox-1與配體結合后，激活其下游的NADPH氧化酶誘導活性氧族（ROS）生成，加重損傷部位的氧化應激，使細胞內一氧化氮的生成減少，刺激血管壁平滑肌細胞的增殖；局部氧化應激增加誘導Lox-1的表達，從而形成一個惡性循環(huán)，同時ROS生成可導致轉錄因子NF-κB激活，從而使VCAM-1、ICAM-1、MCP-1、E-selectin等粘附分子表達增加，增加細胞間粘附、內皮細胞損傷，促進平滑肌細胞的遷移及增殖[8,9]，促進內膜增生；低劑量的ox-LDL可以通過與Lox-1結合使鈣依賴鉀通道活性顯著提高，促進平滑肌細胞增殖[10,11]。動物實驗研究發(fā)現，給予頸動脈球囊損傷后的大鼠每3天靜脈注射1次抗Lox-1抗體，2周后內膜增生、血管病原位活性氧水平及白細胞的遷移等均顯著抑制，而應用一種新的基因沉默子，結合到Lox-1基因啟動子的活性蛋白結合位點，降低Lox-1啟動子活性，抑制Lox-1在球囊損傷后的表達增加，并顯著抑制球囊損傷后的內膜增生，Lox-1可能參與球囊損傷后再狹窄中的過程[12,13]。

目前國內外尚未見血清Lox-1水平預測PCI后再狹窄價值的研究報道。本研究顯示術后24 h兩組患者血清Lox-1水平較術前明顯增加，無再狹窄組患者術后1周有下降趨勢，2周恢復至術前水平，而冠脈再狹窄組患者血清Lox-1水平術后呈持續(xù)性升高，并未降至術前水平，持續(xù)性升高的Lox-1水平提示存在ISR的可能。兩組患者術后24小時Lox-1水平顯著升高，可能與PCI中機械性壓力與牽拉致使血小板活化及內皮細胞損傷有關，本研究通過隨訪冠脈造影發(fā)現，PCI后發(fā)生ISR者，血清Lox-1水平持續(xù)升高，與無再狹窄組比較差異有統(tǒng)計學意義。故Lox-1可作為預測冠脈早期再狹窄的參考指標，通過此項檢測可預測發(fā)生ISR的高?；颊摺?/p>

限于本地條件所限，實驗例數較少，下一步有必要擴大例數，對PCI后發(fā)生ISR的患者作進一步的研究。

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