冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究

田婷，趙晟，趙希哲，馬鳳云，羅維，郭旭梅，孫淑紅，王楓，王芳

冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展會(huì)顯著增加急性冠脈事件的發(fā)生，延緩和阻止冠脈病變進(jìn)展是目前冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┒夘A(yù)防治療的主要目標(biāo)。冠心病的危險(xiǎn)因素有很多，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有吸煙、肥胖、高脂血癥、糖尿病、高血壓以及早發(fā)心血管病家族史。隨著冠脈介入治療的發(fā)展，支架術(shù)后再狹窄成為人們研究的熱點(diǎn)，但是對于冠心病患者而言，冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展不僅包括支架再狹窄，而且還包括自身血管病變的發(fā)展。目前公認(rèn)膽固醇水平與冠心病患者原有病變進(jìn)展有關(guān)，降脂治療可以有效延緩冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展[1]。還有研究觀察到冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的冠心病患者LDL-C水平及平均動(dòng)脈血壓高于無進(jìn)展的患者[2,3]。但臨床上仍然缺少有效的判斷冠心病進(jìn)展的指標(biāo)。本研究通過冠狀動(dòng)脈造影檢查動(dòng)態(tài)觀察冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的情況，嘗試尋找能有效預(yù)測冠心病患者冠脈病變進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2008年1月到2012年12月在北京電力醫(yī)院心內(nèi)科接受冠狀動(dòng)脈造影（CAG）檢查的患者649例，其中首次行CAG檢查確診為冠心病的患者286例，納入其中因胸悶、胸痛等疑似不穩(wěn)定性心絞痛癥狀或因發(fā)作急性心肌梗死而進(jìn)行了第2次CAG檢查的患者122例作為研究對象，其中男性94例，女性28例。所有患者均給予冠心病二級預(yù)防藥物治療，包括抗血小板藥物、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等。排除標(biāo)準(zhǔn)：首次CAG檢查不符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；在我院進(jìn)行的兩次CAG檢查間期曾在外院接受冠狀動(dòng)脈再血管化治療；首次介入治療選擇金屬裸支架的患者；CAG未能全部完成者；合并慢性腎功能不全、慢性肝病、自身免疫性疾病、風(fēng)濕性心臟病、心肌炎、心肌病或腫瘤的患者。

1.2研究方法

1.2.1一般資料和生化指標(biāo)采集患者首次CAG檢查時(shí)的基線資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史。生化指標(biāo)包括空腹三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），均為清晨空腹12 h以上，抽取肘靜脈血5 ml，用美國貝克曼-庫爾特公司生產(chǎn)的DXC800系列全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測定，TC采用膽固醇氧化酶法測定，TG采用甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶-4-氨基安替比林和酚（GPOPAP）法測定，HDL-C和LDL-C采用勻相測定法。除TG采用德塞試劑外，其余試劑盒均為貝克曼DXC800生化原裝試劑。

1.2.2冠狀動(dòng)脈造影方法采用Judkins法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈進(jìn)入，行選擇性多體位左、右冠狀動(dòng)脈造影。左冠狀動(dòng)脈造影采用5個(gè)體位，即右前頭位、左足位、蜘蛛位、左肩位、正頭位；右冠狀動(dòng)脈造影采用2個(gè)體位，即左前斜位、右前斜位。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈管腔直徑狹窄≥50%。

1.2.3冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展判斷依據(jù)（1）非經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）干預(yù)的原發(fā)性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展：①第1次CAG檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)粥樣硬化斑塊，第2次造影隨訪時(shí)該病變管腔狹窄增加≥10%，或第1次CAG診斷時(shí)無病變，第2次造影隨訪時(shí)該節(jié)段有新生病變，新生粥樣硬化病變管腔狹窄≥10%；②第1次CAG檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的粥樣硬化斑塊（管腔狹窄任何程度），第2次造影隨訪時(shí)該病變管腔狹窄加重，成為完全閉塞病變[4]。（2）PCI干預(yù)的靶病變處支架再狹窄：支架置入后6～9個(gè)月其管腔凈丟失率≥50%。測定方法為在CAG檢查時(shí)，至少兩個(gè)相互垂直體位投照，應(yīng)用冠狀動(dòng)脈定量測定（QCA）法測量，支架內(nèi)或支架前后5 mm血管內(nèi)徑狹窄程度≥50%。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，采用卡方χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組間均數(shù)比較使用t檢驗(yàn)。采用多因素二分類logistic回歸模型分析冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床基本資料入選的122例患者中冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展組71例，無進(jìn)展組51例。冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展組患者中單純支架內(nèi)再狹窄者9例（12.7%），單純自身血管狹窄者43例（60.6%），既有自身血管狹窄又有支架內(nèi)再狹窄者19例（26.8%）。與無進(jìn)展組患者相比，進(jìn)展組患者兩次冠狀動(dòng)脈造影間隔時(shí)間較長，基線吸煙者比例較高，基線HDL-C水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。到第2次CAG檢查時(shí)進(jìn)展組患者吸煙者比例仍顯著高于無進(jìn)展組，HDL-C水平仍顯著低于無進(jìn)展組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者基線性別構(gòu)成、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、是否隨意停藥、TG、TC、LDL-C水平均無顯著差異（P＞0.05）（表1）。

2.2兩組患者基線冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果初次行冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)，進(jìn)展組冠狀動(dòng)脈三支病變比例顯著高于無進(jìn)展組（38.0% vs. 15.7%，P＝0.007），單支病變比例顯著低于無進(jìn)展組（31.0% vs. 49.0%，P＝0.044，兩組患者雙支病變比例無顯著差異。進(jìn)展組患者接受PCI治療的比例顯著高于無進(jìn)展組（88.7% vs. 70.6%，P＝0.011）（表2）。

2.3冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素校正性別、年齡、高血壓病、糖尿病、基線TG、TC、LDL-C等危險(xiǎn)因素后，二分類logistic回歸分析結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因素有基線CAG時(shí)進(jìn)行PCI治療（OR=3.281，95%CI：1.268～8.491，P＝0.014）、基線HDL-C水平（OR=0.167，95%CI：0.033～0.854，P＝0.032）、初次冠脈造影結(jié)果為冠脈三支病變（OR=4.289，95%CI：1.447～12.712，P＝0.009），兩次冠脈造影檢查間隔時(shí)間（OR=1.029，95%CI：1.007～1.052，P＝0.01）（表3）。

表1 冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展與無進(jìn)展組患者基本資料

表2 基線冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果

3 討論

本研究通過對2008年1月至2012年12月住院冠心病患者兩次冠狀動(dòng)脈造影的結(jié)果及臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冠脈病變進(jìn)展組基線時(shí)具有更高的吸煙比例，血清HDL-C水平更低，兩次CAG檢查相隔時(shí)間更長?；€HDL-C水平、首次CAG檢查時(shí)是否行PCI治療，冠狀動(dòng)脈三支病變以及兩次CAG檢查的間隔時(shí)間是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的獨(dú)立影響因素。

本研究冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展組中吸煙者比例更高，提示吸煙有促進(jìn)冠心病進(jìn)展的作用。目前已經(jīng)公認(rèn)吸煙是冠心病的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，煙草中的成分可以損害血管內(nèi)皮、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)高凝狀態(tài)、加重氧化應(yīng)激、改變血液中脂質(zhì)構(gòu)成[5]，而內(nèi)皮功能紊亂、高脂血癥在冠心病發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

血脂代謝紊亂是冠心病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，血脂代謝紊亂包括TG、TC、LDL-C升高和HDL-C降低。本研究發(fā)現(xiàn)基線HDL-C是冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的獨(dú)立影響因素，提示基線時(shí)高水平HDL-C有助于減慢冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展。HDL-C具有多種抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，它可以介導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流[6]，維持內(nèi)皮細(xì)胞功能[7]，對抗氧化型LDL-C，降低炎癥反應(yīng)[8]，干擾導(dǎo)致血栓的因素[9]等多種功能。雖然目前已經(jīng)明確HDL-C與心血管病危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，但是對于低HDL-C的患者最佳藥物治療方案目前尚無有力的指南推薦，低HDL-C尚未引起臨床醫(yī)生足夠的重視。本研究中大部分初次行CAG檢查被診斷為冠心病的患者均被處方他汀類藥物，但那些存在低HDL-C的患者并未給予相應(yīng)的治療措施。另外，目前已經(jīng)公認(rèn)LDL-C是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，但本研究并未發(fā)現(xiàn)LDL-C對冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的影響，究其原因，本研究中絕大部分患者基線LDL-C水平并不高，而且確診冠心病之后均被處以他汀類藥物作為冠心病的二級預(yù)防，他汀類降低LDL-C的作用非常顯著，第2次行CAG時(shí)絕大部分患者LDL-C水平已經(jīng)很低，因此可能削弱了高LDL-C對冠心病進(jìn)展的影響。

本研究顯示，初次CAG檢查為三支病變和行PCI治療，可以預(yù)測冠脈病變進(jìn)展。這說明冠狀動(dòng)脈自身的特征對冠脈病變進(jìn)展也起著重要影響作用。冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度、是否進(jìn)行PCI治療及斑塊形態(tài)特征對冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展也有顯著的影響。Glaser等[10]有研究發(fā)現(xiàn)，CAG與顯示無需行PCI治療的患者相比，CAG后行PCI治療的患者，1年后復(fù)查CAG非罪犯病變處更容易產(chǎn)生斑塊病變，而且病變越嚴(yán)重，病變血管越多，其原非靶病變處病變進(jìn)展的可能性就越大。對需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建者與冠狀動(dòng)脈病變較輕無需行血運(yùn)重建者的冠狀動(dòng)脈進(jìn)展情況進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，需要行血運(yùn)重建者冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展發(fā)生率顯著高于無需血運(yùn)重建者[11]。

早期有研究顯示動(dòng)脈粥樣硬化性病變隨著兩次CAG間期的延長而逐漸進(jìn)展[12]。近年來也國外有研究得出同樣的結(jié)論[13]。本研究同樣也發(fā)現(xiàn)兩次CAG時(shí)間間隔與冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)值得我們思考，早期研究是在30多年前進(jìn)行的，當(dāng)時(shí)人類對于冠心病危險(xiǎn)因素的認(rèn)識和干預(yù)遠(yuǎn)不如現(xiàn)階段的全面，現(xiàn)在經(jīng)過全面冠心病二級預(yù)防治療，冠狀動(dòng)脈病變?nèi)噪S著時(shí)間而進(jìn)展，這是否說明了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展是否是一種正常的衰老過程，不可改變？還是如近年來一些專家提出來的，還有剩余心血管病風(fēng)險(xiǎn)被我們忽視了，如低HDL-C、高TG、高同型半胱氨酸等冠心病危險(xiǎn)因素仍促進(jìn)病變的進(jìn)展[14]。這些設(shè)想還需進(jìn)一步前瞻性研究來證實(shí)。

本研究存在的幾點(diǎn)局限性：①本研究是僅局限于我院的單中心回顧性研究；②樣本量較少；③隨訪時(shí)間不夠長；④尚未將一些新型冠心病危險(xiǎn)因素納入研究之中。

總之，冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的影響因素既包括基線HDL－C水平、兩次CAG的間隔時(shí)間、初次CAG時(shí)行PCI治療和三支病變。不過，制定出可以有效預(yù)防冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的全方位綜合性治療方案仍是臨床需要考慮的問題。

[1]Nissen SE,Nicholls SJ,Sipahi I,et al. Effect of very high- intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis:the ASTEROID trial[J]. JAMA,2006,295(13):1556-65.

[2]Lai HM,Aronow WS,Mercando AD,et al. Risk factor reduction in progression of angiographic coronary artery disease[J]. Arch Med Sci,2012,8(3):444-8.

[3]葉輝,周向京,田耕,等. 血同型半胱氨酸與不穩(wěn)定型心絞痛關(guān)系的研究[J]. 中國醫(yī)藥,2006,1(10):577-8.

[4]徐延路. 生物標(biāo)志物與支架植入術(shù)后冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的相關(guān)性研究[D]. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部）,2011:53-4.

[5]Ambrose JA,Barua RS. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease. An update[J]. JACC,2004,43(10):1731-7.

[6]Rosenson RS,Brewer HB,Davidson WS,et al. Cholesterol efflux and atheroprotection: advancing the concept of reverse cholesterol transport[J]. Circulation,2012,125(15):1905-19.

[7]李建微,金元哲,孫小強(qiáng),等. 辛伐他汀對高血壓病患者血管內(nèi)皮功能的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2009,19(5):728-30.

[8]宋瑞,王廣,張永珍. 早期預(yù)警:氧化高密度脂蛋白－動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物[J]? 山東醫(yī)藥,2011,51(36):1-2.

[9]Lahoz C,Mostaza JM,Tranche S,et al. Atherogenic dyslipidemia in patients with established coronary artery disease[J].NutrMetabCardiovasc Dis,2012,22(2):103-8.

[10]GlaserR,Seizer F,Faxon DP,et al. Clinicalprogressionofincidental asymptomatic lesions discovered during culprit vessel coronary intervention[J]. Circulation,2005,111(2):143-9.

[11]Kaski JC,Chester MR,Chen L,et al. Rapid angiographic progression of coronary artery disease in patients with angina pectoris: the role of complex stenosis morphology[J]. Circulation, 1995,92(8):2058-66.

[12]Kramer JR,Matsuda Y,Mulligan JC,et al. Progression of coronary atherosclerosis[J]. Circulation,1981,63(3):519-26.

[13]Schoenenberger AW,Jamshidi P,Kobza R,et al. Progression of coronary artery disease during long-term follow-up of the Swiss Interventional Study on Silent Ischemia Type 11(SWISSI II)[J]. ClinCardiol,2010,33(5):289-95.

[14]Krobot KJ,Wagner A,Siebert U. Risk factor levels,risk factor combinations, and residual coronary risk: population-based estimates for secondary prevention patients using stations[J]. Eur J PrevCardiol,2012,19(1):109-17.