芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)擴(kuò)張型心肌病患者心功能及高遷移率族蛋白B1表達(dá)的影響

吳輝，楊俊，丁家望，李松，楊簡(jiǎn)，董武松，童曉紅，李秀娟，李莉，呂志陽，張炯

擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是心力衰竭的常見原發(fā)病因之一。若不及時(shí)有效治療，其5年病死率高達(dá)50%，給患者家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）廣泛存在于真核細(xì)胞核中，可通過炎癥細(xì)胞的主動(dòng)分泌和壞死細(xì)胞的被動(dòng)釋放轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外，啟動(dòng)早期炎癥應(yīng)答。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1及其后續(xù)的炎癥反應(yīng)加速了擴(kuò)張型心肌病的病理進(jìn)程[2]。多項(xiàng)臨床研究[3,4]證實(shí)，在規(guī)范的西藥抗心力衰竭（心衰）治療基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊，可進(jìn)一步改善心力衰竭患者的心功能，同時(shí)還可降低患者血清中的炎性因子表達(dá)水平。但芪藶強(qiáng)心膠囊能否影響DCM患者血清中的HMGB1表達(dá)及其后續(xù)炎癥反應(yīng)，未見報(bào)道。本研究旨在觀察芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)DCM患者心功能及其血清中的HMGB1表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象入選2012年1月-2013年8月在宜昌市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的心功能（NYHA分級(jí)）Ⅱ～Ⅲ級(jí)的DCM患者48例，年齡38～67歲，其中男性35例，女性13例，病程45～78月。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各24例。均符合2007年中國(guó)心肌病診斷與治療建議工作組《心肌病診斷與治療建議》中有關(guān)DCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有入選患者均簽署知情同意書，并通過我院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。排除引起心肌損害的其他疾病，如瓣膜性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、肺源性心臟病等；此外還排除近期感染、肝腎功能異常、甲狀腺功能異常、自身免疫性疾病、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等情況。

1.2治療方法兩組患者均按照慢性心力衰竭治療指南給予規(guī)范的西藥抗心衰治療，常規(guī)應(yīng)用洋地黃、利尿劑（呋塞米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（貝那普利，不能耐受者換用血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦）及β受體阻滯劑比索洛爾）等藥物治療，藥物劑量根據(jù)每位患者的實(shí)際病情調(diào)整。觀察組在此基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)Z050102，0.3 g/粒），每次4粒，3/日，療程12周。

1.3心功能指標(biāo)測(cè)量①左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）：應(yīng)用Vivid彩色多普勒超聲儀（美國(guó)GE公司）測(cè)定，每例患者均由兩位超聲科醫(yī)師分別測(cè)定，取平均值。② 6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）：在環(huán)境安靜、通風(fēng)良好、溫度適宜的室內(nèi)走廊畫一條30 m直線，兩端各置一座椅，受試者沿直線盡可能快速行走，走到兩端直接轉(zhuǎn)身繼續(xù)行走，直到6 分鐘停止，測(cè)量步行距離（m）。

1.4炎性因子檢測(cè)分別于治療前及療程結(jié)束時(shí)采集每例患者的外周靜脈血各3 ml，室溫放置30 min后，以2500 單位離心10 min，吸取上層血清，-80℃冰箱冷凍保存?zhèn)溆谩２捎肊LISA法檢測(cè)血清中的HMGB1、白細(xì)胞介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)水平，試劑盒購(gòu)自武漢中美科技有限公司，450 nm波長(zhǎng)測(cè)定吸光度，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算各組細(xì)胞因子含量，每個(gè)樣品設(shè)置2個(gè)復(fù)孔。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS11.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用（s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料的比較兩組患者的性別、年齡、病程、入選時(shí)的NHYA心功能分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)等一般情況比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者的一般情況比較

2.2兩組患者心功能指標(biāo)的比較治療前，兩組患者的LVEF、6MWT等心功能指標(biāo)比較無明顯差異（P＞0.05）；治療12周后，兩組患者的LVEF、6MWT等指標(biāo)較治療前均顯著改善（P＜0.01）；與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后LVEF、6MWT等明顯改善（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者間的心功能指標(biāo)比較

2.3兩組患者炎性因子表達(dá)的比較治療前，兩組患者血清中的HMGB1、IL-6及TNF-α表達(dá)水平比較無顯著差異（P＞0.05）；治療12周后，兩組患者血清中的HMGB1、IL-6及TNF-α表達(dá)水平較治療前均顯著降低（P＜0.01）；與對(duì)照組治療后比較，觀察組患者治療后血清中的HMGB1、IL-6及TNF-α表達(dá)水平明顯降低（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者間的炎性因子比較

3 討論

DCM是導(dǎo)致心力衰竭的常見心肌疾病之一，常見臨床表現(xiàn)為左心室或雙心室顯著擴(kuò)大、心功能進(jìn)行性惡化，可并發(fā)心律失常、血栓栓塞等，嚴(yán)重者可發(fā)生猝死。由于其發(fā)病機(jī)制并不十分清楚，尚缺乏有效治療手段。盡管血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β受體阻滯劑的應(yīng)用在DCM患者治療中取得顯著療效，但遠(yuǎn)期預(yù)后仍不容樂觀[1,5,6]。

近年來的研究顯示，炎癥反應(yīng)參與了DCM及心力衰竭的病程進(jìn)展，炎性細(xì)胞因子可促進(jìn)心肌細(xì)胞外間質(zhì)膠原沉積及心肌組織纖維化的進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致心室的病理性重構(gòu)和擴(kuò)張[7]。HMGB1廣泛存在于真核細(xì)胞核中，可通過炎癥細(xì)胞的主動(dòng)分泌和壞死細(xì)胞的被動(dòng)釋放轉(zhuǎn)移至胞外，作為炎性刺激上調(diào)IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，啟動(dòng)炎癥應(yīng)答，對(duì)組織器官的損傷和修復(fù)起重要作用[8]。劉冰等[9]研究發(fā)現(xiàn)，重度心衰患者血清中的HMGB1、IL-1、TNF-α水平明顯高于對(duì)照組，且與心功能指標(biāo)（LVEF值）呈明顯負(fù)相關(guān)。我們?cè)谇捌谘芯縖2]中也發(fā)現(xiàn)，HMGB1在DCM患者血清中的表達(dá)明顯升高，并且與IL-6及TNF-α的表達(dá)呈正相關(guān)，提示HMGB1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能參與了DCM的疾病進(jìn)程。

芪藶強(qiáng)心膠囊是根據(jù)絡(luò)病理論研制而成的治療心力衰竭的中成藥，主要由黃芪、人參、丹參、附子、澤瀉、葶藶子、桂枝、玉竹、香加皮、紅花、陳皮等組方而成。縱觀全方，從整體協(xié)調(diào)觀念出發(fā)，標(biāo)本兼治，以益氣溫陽為強(qiáng)心之本，輔以活血通絡(luò)，阻斷血瘀阻絡(luò)的病理環(huán)節(jié)，兼用利水消腫藥以治其標(biāo)[10]。基礎(chǔ)研究[11]表明，芪藶強(qiáng)心膠囊既能增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量及腎血流量，又能顯著抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)內(nèi)分泌激素的過度激活，抑制心室重塑。臨床研究[12,13]發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加服芪藶強(qiáng)心膠囊，更有效地改善心衰患者心功能，提高患者生活質(zhì)量。劉軍等[14]采用芪藶強(qiáng)心膠囊輔治擴(kuò)張型心肌病心功能不全患者，發(fā)現(xiàn)治療后患者的心功能分級(jí)、左室舒張末徑、LVEF、6MWT均有明顯改善。劉新燦等[15]研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊不僅能有效改善慢性心力衰竭患者心功能，還能降低患者血清中的TNF-α和IL-6 水平。

本研究中，在常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊，能進(jìn)一步降低DCM患者血清中炎性細(xì)胞因子HMGB1、IL-1、TNF-α的水平，使LVEF顯著增加，6MWT明顯延長(zhǎng)。表明DCM患者應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊輔助治療，可能通過抑制炎癥反應(yīng)而延緩心肌損傷進(jìn)程，進(jìn)而改善患者的心功能，提高患者的生活質(zhì)量。

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