中成藥聯(lián)用西藥治療高血壓病左心室肥厚療效與安全性的Meta分析

曾勇，張穩(wěn)，王順民，劉丹，李霞，譚元生

我國(guó)高血壓病患者超過(guò)2億[1]，約30%～35%高血壓病患者合并左心室肥厚（LVH）。LVH是充血性心力衰竭、缺血性心臟病、心律失常、猝死和腦卒中獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[2]。逆轉(zhuǎn)LVH的治療能改善高血壓患者預(yù)后，并減少心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[3]。臨床上常用的降壓藥均可不同程度的逆轉(zhuǎn)LVH，且作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制明確；中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)性、多層次性，且作用溫和、療效確切，在高血壓病及其靶器官損害的防治中，其作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。借助現(xiàn)代科技手段，中藥由傳統(tǒng)的湯劑，制作成膠囊、片劑等中成藥，目前臨床可用于治療高血壓病LVH有十幾種，中成藥聯(lián)用西藥治療LVH的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的報(bào)道也較多，但缺乏系統(tǒng)的大樣本研究，這些研究的質(zhì)量和療效尚未得到系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，一定程度上影響了研究結(jié)論的可靠性和可推廣性，為獲得有關(guān)中成藥聯(lián)用西藥治療本病的療效和安全性的證據(jù)，本研究對(duì)已公開(kāi)發(fā)表的中成藥聯(lián)用西藥治療高血壓病LVH的RCT進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究對(duì)象依據(jù)2005年《中國(guó)高血壓防止指南》高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，超聲心動(dòng)圖提示左室肥厚的患者，年齡和性別不限；組間均衡性好，無(wú)論性別、年齡、病變程度，均具有可比性。

1.1.2干預(yù)措施觀察組口服中成藥聯(lián)用西藥，對(duì)照組個(gè)體對(duì)應(yīng)使用單一西藥，治療組和對(duì)照組均有明確療程。

1.1.3療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括超聲心電圖指標(biāo)，（或）同時(shí)有血壓、臨床癥狀、不良反應(yīng)等觀察指標(biāo)；

1.1.4研究類型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否進(jìn)行分配隱藏或采用肓法。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)同一研究或中成藥發(fā)病的多篇文獻(xiàn)，依據(jù)其隨機(jī)、組間均衡性及療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)等，擇優(yōu)選擇其中的一篇納入研究。

1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為：中醫(yī)、中藥、高血壓、肥厚等，檢索時(shí)間截至2013年10月。英文檢索詞為：hypertension，essential hypertension，primary hypertension，hypertrophy，myocardial hypertrophy，ventricular hypertrophy。同時(shí)，檢索相關(guān)綜述，通過(guò)綜述的引用文獻(xiàn)進(jìn)一步完善檢索結(jié)果。

1.3納入文獻(xiàn)的篩選及信息的提取由2名成員閱讀所獲文獻(xiàn)，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。按照本研究專門(mén)的資料提取表提取信息，主要資料包括：①試驗(yàn)的基本情況、兩組患者的基線情況；②干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、失訪及其處理；③反映研究質(zhì)量的指標(biāo)。如臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)各納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane5.1手冊(cè)推薦的簡(jiǎn)單評(píng)估法，評(píng)價(jià)的關(guān)鍵指標(biāo)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏，分配方法是否正確；③是否實(shí)施盲法；④是否報(bào)告失訪和退出情況；⑤基線是否可比。對(duì)于分配隱藏，將試驗(yàn)評(píng)為A（完全隱藏）、B（不清楚是否隱藏）、C（隱藏不充分）和D（沒(méi)有使用隱藏）4個(gè)等級(jí)。在其他方面將試驗(yàn)評(píng)為A（是）、B（不清楚）、C（否）三級(jí)。如各評(píng)價(jià)條目均為A級(jí)，則為低度偏倚，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，質(zhì)量評(píng)為A級(jí)；若有一個(gè)條目或多個(gè)條目為B，則該試驗(yàn)有發(fā)生相應(yīng)偏倚的中等度可能性，質(zhì)量評(píng)為B級(jí)；如其中有一個(gè)條目或多個(gè)條目為C，則該試驗(yàn)有發(fā)生相應(yīng)偏倚的高度可能性，質(zhì)量評(píng)為C級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析對(duì)納入的文獻(xiàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，用I2評(píng)估異質(zhì)性大小。若研究間無(wú)異質(zhì)性，則采用同定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并從試驗(yàn)質(zhì)量、藥物療程及劑量等方面進(jìn)行亞組分析以探討產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

2 結(jié)果

2.1納入研究及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)情況通過(guò)電子檢索共檢索到有關(guān)文獻(xiàn)413篇，閱讀文題、摘要和全文，排除重復(fù)文獻(xiàn)、非RCT、試驗(yàn)藥為非中成藥（中藥提取物或者湯劑）、對(duì)照藥同時(shí)使用2種藥物、治療組單用中成藥、綜述、試驗(yàn)對(duì)象不符等文獻(xiàn)共386篇；詳細(xì)閱讀剩余的27篇文獻(xiàn)，剔除對(duì)照組使用藥物不符合要求的1篇，同一中成藥發(fā)的多篇文獻(xiàn)，依據(jù)其隨機(jī)、組間均衡性及療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)等，擇優(yōu)選擇其中的一篇納入研究。最終共有14個(gè)RCT納入本研究，計(jì)1055例患者，其中觀察組（中成藥聯(lián)用西藥）575例，對(duì)照組（單用西藥）480例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

納人的14項(xiàng)研究皆提及隨機(jī)分組，有3項(xiàng)研究[4,5,14]說(shuō)明使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，余未進(jìn)行說(shuō)明。所有研究均未報(bào)道是否采用分配隱藏。有1篇文獻(xiàn)[14]使用雙盲，其余研究未述及是否采用盲法。有4項(xiàng)研究[7,8,10,14]報(bào)道了是否有失訪或退出情況，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了在試驗(yàn)的導(dǎo)入期23名患者因咳嗽等不良反應(yīng)退出，未納入分析。納入的研究皆報(bào)告分析觀察組與對(duì)照組的基線資料，顯示兩組基線具有可比性。納人研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

2.2中成藥聯(lián)用西藥治療高血壓病LVH療效的Meta分析

2.2.1逆轉(zhuǎn)LVH作用納入的研究對(duì)治療前后相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行選擇性的報(bào)道，包括左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、舒張末期室間隔厚度（IVST）、舒張末期左室后壁厚度（LVPWT）、左室重量指數(shù)（LVMI），各指標(biāo)的檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究組間存在異質(zhì)性，故皆采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示：中成藥聯(lián)用逆轉(zhuǎn)LVH的作用優(yōu)于單用西藥，LVDd（WMD=-1.38，95%CI：-2.36～-0.71，P＜0.0001）；IVST（WMD=-1.08，95%CI：-1.67～-0.49，P=0.0 0 0 2）、L V P W T（W M D=-0.9 9，95%CI：-1.54～-0.45，P=0.0003）、LVMI（WMD=-8.55，95%CI：-11.67～-5.43，P＜0.00001），各指標(biāo)組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2-5）。

圖1 入院時(shí)心電圖

2.2.2降壓作用納入的研究中，10項(xiàng)研究[5-8,10,11,13-15,17]記錄了治療前后兩組患者血壓值，3項(xiàng)研究[4,9,16]報(bào)道了降壓的總有效率。經(jīng)檢驗(yàn)，各研究間血壓值存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；總有效率各組間無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析顯示：兩組SBP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-5.31，95%CI：-11.23～0.60，P=0.08）；兩組DBP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-3.42，95%CI：-5.53～-1.31，P=0.001）；降壓有效率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.68，95%CI：0.59～4.74，P=0.33）。上述結(jié)果顯示中西藥物聯(lián)用在降舒張壓方面優(yōu)于單用西藥，但在總體降壓有效率及降收縮壓方面與單用西藥無(wú)明顯差異（圖6-8）。

表1 各納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 LVDd的組間比較

圖3 IVST的組間比較

圖4 LVPWT的組間比較

圖5 LVMI的組間比較

2.2.3改善臨床癥狀作用納入的14項(xiàng)研究有4項(xiàng)[4,9,15,16]報(bào)道了治療前后臨床癥狀的改善率，檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析顯示：兩組臨床癥狀改善情況比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=5.74，95%CI：2.70～12.21，P＜0.00001）。中成藥聯(lián)用西藥在改善臨床癥狀方面體現(xiàn)出其明顯優(yōu)勢(shì)（圖9）。

2.3中成藥聯(lián)用西藥治療高血壓病LVH的不良反應(yīng)納人的14項(xiàng)研究中，有6項(xiàng)[5-7,10,11,14]文獻(xiàn)報(bào)道研究過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。上述不良反應(yīng)均較輕微，未進(jìn)行特殊處理，患者未退出研究。不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表2。

3 討論

圖6 SBP的組間比較

圖7 DBP的組間比較

圖8 降壓有效率的組間比較

圖9 臨床癥狀有效率的組間比較

3.1納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)述納人的14篇文獻(xiàn)整體來(lái)講存在以下問(wèn)題：第一，辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病和治療疾病的基本原則，同樣對(duì)于高血壓病LVH的中成藥治療也需要先辨證后論治，只有5篇文獻(xiàn)[4,9,10,13,15,16]研究者對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行了辨證；第二，隨機(jī)設(shè)計(jì)方案只有3篇[4,5,14]文獻(xiàn)提及采用隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行分組，因此存在隨機(jī)方法有誤或不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目赡苄?；第三?4篇已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)雖都提及基線情況，認(rèn)為基線可比，但基線情況涉及的內(nèi)容較多，加上隨機(jī)的整體重不高，基線情況的可比性顯得尤為重要，但納入的文獻(xiàn)研究者對(duì)基線情況重視不夠；第四，高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)應(yīng)采用雙盲，只有1篇[14]采用了盲法（雙盲）?？傊狙芯考{入的文獻(xiàn)總體重不高。

3.2療效與安全性分析臨床表明，西藥降壓迅速，能有效干預(yù)逆轉(zhuǎn)高血壓病LVH，而中藥通過(guò)多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)干預(yù)能有效降壓及改善臨床癥狀，減輕或逆轉(zhuǎn)終末器官損害。中成藥以中草藥為原料，經(jīng)制劑加工制成各種不同劑型的中藥制品，包括丸、散、膏、丹等劑型，是我國(guó)歷代醫(yī)藥學(xué)家經(jīng)過(guò)千百年醫(yī)療實(shí)踐創(chuàng)造、總結(jié)的有效方劑的精華。本Meta分析結(jié)果提示中成藥與西藥聯(lián)用與單用西藥比較，干預(yù)逆轉(zhuǎn)LVH作用更強(qiáng)，能更明顯的降低舒張壓，對(duì)于降低收縮壓及整體降壓有效率無(wú)差異，在改善臨床癥狀方面，中成藥聯(lián)用西藥有其明顯優(yōu)勢(shì)，不良反應(yīng)輕微，主要是胃腸道反應(yīng)，不過(guò)要注意低血壓的發(fā)生。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

3.3本Meta分析結(jié)果的意義和對(duì)未來(lái)研究的啟示本Meta分析結(jié)果顯示中成藥聯(lián)用西藥與單純西藥比較作用全面，且逆轉(zhuǎn)LVH的療效更強(qiáng)，不良反應(yīng)少。通過(guò)對(duì)本研究所納入的研究進(jìn)行分析，研究方法學(xué)質(zhì)量均不高及病例數(shù)較少，對(duì)隨機(jī)方法、操作過(guò)程及實(shí)施效果的描述較少、統(tǒng)計(jì)方法不確切等，今后的隨機(jī)對(duì)照研究有必要開(kāi)展多中心、大樣本量、采用正確的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法的研究設(shè)計(jì)，并進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪。

3.4本Meta分析的局限性中成藥制劑源于我國(guó)，盡管目前中醫(yī)學(xué)開(kāi)始得到世界認(rèn)可，但中醫(yī)學(xué)與我國(guó)的文化密切相關(guān)，其博大精深使得其學(xué)習(xí)及研究難度非常大，因此與中醫(yī)藥相關(guān)研究文獻(xiàn)絕大部分見(jiàn)于國(guó)內(nèi)報(bào)道，本研究納入的文獻(xiàn)亦均來(lái)自國(guó)內(nèi)。雖然本研究首次系統(tǒng)分析了中成藥聯(lián)用西藥治療高血壓病LVH的療效和安全性，但本研究納入的文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，納入的樣本量不夠大，且方法學(xué)質(zhì)量整體不高，可能影響到結(jié)論的外推性。

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