糖尿病骨量喪失的病理基礎(chǔ)

于曉華 于曉紅 劉樹泰 柳忠豪

【摘要】糖尿病是由于缺乏胰島素或胰島素敏感性降低引起的病理狀態(tài)。糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是I型和II型糖尿病患者骨量喪失，骨折的危險(xiǎn)增加。在口腔領(lǐng)域，糖尿病一直是牙種植的絕對或相對禁忌癥，并且糖尿病通常和牙周病同時(shí)存在，造成牙周損傷。本文主要就糖尿病與骨量喪失的關(guān)系進(jìn)行綜述，旨在探討糖尿病與骨量喪失的相關(guān)性及其機(jī)制，為臨床預(yù)防、治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】糖尿??；骨代謝；晚期糖化終產(chǎn)物（AGE）；成骨細(xì)胞；脂肪細(xì)胞因子；炎癥因子；牙槽骨

【中圖分類號】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0401-01

基金項(xiàng)目 泰山學(xué)者海外特聘專家項(xiàng)目 （編號tshw20120233）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組以高血糖為主要特征的代謝紊亂性疾病。有三種主要類型：I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病。本文重點(diǎn)介紹I型和II型。糖尿病的并發(fā)癥包括冠狀動(dòng)脈疾病、視網(wǎng)膜病變、腎病、高血壓、高脂血癥、神經(jīng)病變與血管疾病，除此之外，越來越多的證據(jù)表明，糖尿病會直接影響到骨組織改建［1］。

骨改建是一個(gè)復(fù)雜的過程，伴隨著骨密質(zhì)和骨松質(zhì)的更新來維持骨骼的完整性和特性。骨組織健康是由骨吸收和骨形成之間的平衡來調(diào)控的，主要依賴于骨改建過程中成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)和破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)的數(shù)目及活性。當(dāng)骨吸收增加（OC活性增加）和（或）骨形成減少（OB活性減少）時(shí)就會導(dǎo)致骨量減少。

1糖尿病與骨量喪失

骨量減少、骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加是成年人I型糖尿病潛在的并發(fā)癥。在大多數(shù)的I型糖尿病患者中，骨密度是下降的。一項(xiàng)針對48名青少年男性和女性糖尿病患者（平均年齡15歲）的研究，采用雙能X線測量儀（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)評價(jià)腰椎和股骨近端的骨量和骨結(jié)構(gòu)，同對照組相比，糖尿病男孩的骨礦物質(zhì)含量低10%，女孩低5%［2］。

而與健康對照組比較，II型糖尿病通常伴隨骨密度正常、減少或增加。差異被認(rèn)為可能與不同的患病病程、疾病多樣性、治療方法各異相關(guān)，甚至可能因?yàn)闇y量骨密度的方法不同而導(dǎo)致差異。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示糖尿病可影響新骨形成，骨量減少，Shyng通過腹腔注射佐鏈脲菌素（STZ）建立大鼠糖尿病模型，發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠平均股骨骨松質(zhì)量為40.9%，而非糖尿病組平均股骨骨松質(zhì)量為54.3%，且具有明顯差異性（P<0.01）Claudia Kelly通過腹腔注射佐鏈脲菌素（STZ）建立糖尿病大鼠動(dòng)物模型，并且通過絲線結(jié)扎牙頸部建立牙周炎動(dòng)物模型，研究表明糖尿病可增加牙周炎大鼠的牙槽骨吸收水平（6.36±2.41,3.58±2.44）［3］，Wilmowsky通過觀察糖尿病小型豬種植體周圍骨結(jié)合狀態(tài)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病可影響軟硬組織的病理改建過程，種植體-骨結(jié)合（BIC）明顯下降（DM 60.95±17.45，對照組83.95±14.81）。研究表明糖尿病可影響種植體周圍骨礦化和新骨形成［4］。

2 糖尿病骨量喪失增加的細(xì)胞學(xué)原因分析

2.1 OB和OC

OB分化成熟過程中，分泌骨鈣素（osteocalcin，OCN）并促進(jìn)骨形成。在糖尿病患者和糖尿病小鼠動(dòng)物模型中，血清OCN水平下降。在基因表達(dá)水平上，研究發(fā)現(xiàn)OCN mRNA水平表達(dá)降低，伴隨I型糖尿病小鼠的礦物沉積率下降，骨形成減少。

同樣地，在I型糖尿病小鼠模型中OB也減少高達(dá)10%，糖尿?。ǜ哐牵┛梢砸种企w外培養(yǎng)的OB增殖，導(dǎo)致成骨相關(guān)因子的表達(dá)下降。此外，一些研究表明，同對照組相比，糖尿病患者中末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記（terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling，TUNEL）陽性染色細(xì)胞增加，并且在炎癥狀態(tài)下陽性率增加，表明OB的死亡也可能是OB的數(shù)量和下降的原因之一。

在大多數(shù)I型糖尿病患者中，OC活性似乎并未發(fā)生改變甚至下降。在I型糖尿病小鼠模型中，OC參數(shù)指標(biāo)通常是不改變或者降低的，只有少數(shù)的研究發(fā)現(xiàn)OC因子表達(dá)增加。相反，在II型糖尿病男性患者，OC的活性明顯增加，血漿中抗酒石酸酸性磷酸酶和尿中骨吸收標(biāo)記物（如I型膠原羧基末端肽和I型膠原N-端肽）也明顯升高。這些結(jié)果表明，OC的活性在II型糖尿病患者顯著增加［5］。

2.2 骨髓脂肪和脂肪細(xì)胞因子的作用

骨髓脂肪和骨密度往往呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)聯(lián)系，由于來自共同的間質(zhì)細(xì)胞前體，成脂肪變?nèi)〈晒寝D(zhuǎn)化是常見現(xiàn)象。在I型糖尿病中，過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor -γ, PPARγ）激活可促進(jìn)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，增加骨髓中脂肪組織的含量，同時(shí)伴有骨密度的下降和間充質(zhì)細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)變［6］。因此，某些降糖藥物（如羅格列酮）通過激活PPAR-γ，降低II型糖尿病高血糖狀態(tài)、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥，同時(shí)可以誘導(dǎo)骨髓脂肪組織的增多進(jìn)而增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

瘦素是一種脂肪細(xì)胞因子，可以通過改變骨重建過程而影響骨骼健康，缺乏瘦素在小鼠表現(xiàn)出骨量減少及骨髓脂肪增多。在I型糖尿病小鼠動(dòng)物模型中，瘦素水平明顯受到抑制，瘦素缺乏小鼠表現(xiàn)出骨松質(zhì)增加。另有研究表明，瘦素對骨皮質(zhì)具有促進(jìn)成骨的作用，并促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向OB分化，抑制向脂肪細(xì)胞分化。

2.3 炎癥因子和感染的作用

除了對PPARγ和脂肪細(xì)胞因子的影響，慢性高血糖還可誘導(dǎo)炎性因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNFα）的表達(dá)，TNFα可抑制OB分化和活性，增加OB凋亡。I型糖尿病小鼠除了表現(xiàn)出血漿TNF-α濃度升高外，骨組織的TNF-α mRNA表達(dá)水平也較正常對照組水平明顯升高，應(yīng)用TNF-α抑制劑可減少糖尿病所誘導(dǎo)OB凋亡。健康和糖尿病小鼠OB體外共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)：糖尿病小鼠OB可見大量細(xì)胞凋亡，加入TNF-α中和抗體之后，可減少OB的凋亡，進(jìn)一步證實(shí)了炎癥和TNF-α在誘導(dǎo)OB的凋亡中的作用。

有研究表明II型糖尿病可增加脂肪沉積，進(jìn)而促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子和脂肪的合成和分泌，脂肪組織分泌的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6），白細(xì)胞介素8（Interleukin-8，IL-8）、TNFα，可以同時(shí)激活OC的骨吸收和減少OB的分化［7］。

3 糖尿病骨量減少的分子機(jī)制

3.1 糖基化終產(chǎn)物

非酶糖基化蛋白又稱晚期糖化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGE)，是通過碳水化合物和蛋白質(zhì)之間的酶促反應(yīng)形成，隨著時(shí)間的延長，在糖尿病機(jī)體中逐漸增加，并且這一酶促反應(yīng)是不可逆過程。體內(nèi)AGE含量與糖尿病并發(fā)癥的程度密切相關(guān)，AGE影響骨代謝主要的原因是大多數(shù)骨基質(zhì)的構(gòu)成成分、I型膠原蛋白，都是AGE的作用靶點(diǎn)［8］。此外，AGE可促進(jìn)膠原交聯(lián)，從而減少骨組織韌性和延展性、增加脆性。因此，AGE可部分解釋I型和II型糖尿病患者中骨量減少。

除此之外，AGE也可以通過與AGE特異性受體（receptor for AGEs，RAGE）相結(jié)合，當(dāng)AGE和RAGE結(jié)合之后，核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear transcription factor-KB，NF-κB)活性和活性氧水平相應(yīng)的增加，導(dǎo)致OB的分化下降，OC導(dǎo)致的骨吸收增加

3.2 胰島素信號

糖尿病的嚴(yán)重程度與胰島素的分泌量密切相關(guān)，已經(jīng)有研究證明胰島素有促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)氨基酸蓄積、刺激骨膠原合成和核苷酸形成的作用，胰島素缺乏使成骨細(xì)胞數(shù)目減少，活性降低，通過對骨細(xì)胞的多種代謝作用而影響骨的形成和轉(zhuǎn)換胰島素不足將導(dǎo)致OB的數(shù)目和活性下降。付永偉 何紅兵發(fā)現(xiàn)胰島素處理之后可促進(jìn)體外培養(yǎng)OB增殖和減少OB凋亡。OC表面也可表達(dá)胰島素受體，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)胰島素能夠抑制體內(nèi)OC活性。胰島素對骨的合成代謝作用是通過胰島素樣受體因子-1（insulin like growth factor-1,IGF-1）和IGF-1受體（IGF-1 receptor,IGF-1R）介導(dǎo)的。胰島素缺乏導(dǎo)致IGF-1結(jié)合蛋白（IGF-1 binding protein,IGFBP-1）增加，使游離IGF-1水平下降，對骨合成代謝的作用降低［9］

除胰島素外，胰島素信號缺失導(dǎo)致胰島素抵抗也可能是糖尿病骨損傷的另一個(gè)原因。最新公布的數(shù)據(jù)表明，OB表面的胰島素受體可被胰島素激活，觸發(fā)OC介導(dǎo)的骨吸收，而敲除該受體基因的小鼠，表現(xiàn)出胰島素抵抗、肥胖、骨質(zhì)疏松、骨形成減少和骨折愈合緩慢。

3.3 鈣調(diào)節(jié)激素水平和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的失衡

糖尿病另一個(gè)微血管并發(fā)癥是糖尿病腎病，糖尿病腎病可能導(dǎo)致糖尿、蛋白尿，并增加尿中丟失的鈣、鎂、磷，進(jìn)而影響骨形成和骨轉(zhuǎn)化。

另外，維生素D對維持骨骼健康發(fā)揮重要作用，血清1-25羥基維生素D（1,25-(OH)2D3）可反映個(gè)人維生素D含量。Lozano D發(fā)現(xiàn)，糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)患者，通過提高血清中1,25-(OH)2D3水平可降低其風(fēng)險(xiǎn)因素，維生素D直接影響OB活性，缺乏將導(dǎo)致高骨折風(fēng)險(xiǎn)。

同樣，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是血清鈣離子水平和骨重建的一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，在糖尿病患者中，PTH水平下降，這可能是II型糖尿病患者骨轉(zhuǎn)化減少的一個(gè)潛在原因。對糖尿病大鼠應(yīng)用PTH治療可補(bǔ)償已發(fā)生的骨損傷和已減少的骨密度，改善骨組織強(qiáng)度。一些研究表明PTH可促進(jìn)小鼠OB中 OCN、IGF-1、成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast Growth Factor，F(xiàn)GF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-1/-13(Matrix metalloproteinases -1/-13，MMP-1/13)的表達(dá)，促進(jìn)骨形成和骨轉(zhuǎn)化［10］。因此，甲狀旁腺激素水平失衡（高或低）將導(dǎo)致骨喪失和骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加。

4 糖尿病與牙槽骨骨改建

牙槽骨吸收和感染是糖尿病患者常伴有的口腔癥狀，主要表現(xiàn)為：拔牙窩的延遲愈合、種植體周圍骨形成減少和骨吸收增加，牙周炎加重牙周骨吸收增加。大量研究表明糖尿病患者牙槽骨喪失明顯增加。

4.1 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是有特定的信號分子啟動(dòng)，在基因調(diào)控下自我消亡的過程，大量研究表明：細(xì)胞凋亡可能是糖尿病牙周損傷的另一原因，骨細(xì)胞的數(shù)量及活性對骨量的維持起著重要作用，付永偉等在研究中發(fā)現(xiàn)：糖尿病牙周病與成骨細(xì)胞凋亡存在密切聯(lián)系，對牙槽嵴部位的骨細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果表明，糖尿病牙周炎組（DP）單位面積骨細(xì)胞數(shù)目較牙周炎組（P）數(shù)量減少，此外細(xì)胞凋亡檢測發(fā)現(xiàn)DP組具有較高的細(xì)胞凋亡率，這提示糖尿病可能通過加強(qiáng)炎癥過程中骨細(xì)胞的凋亡減少骨細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)牙周炎骨喪失。

Juliete Aparecida F通過建立糖尿病大鼠牙周炎模型，通過組織和形態(tài)學(xué)分析，破骨細(xì)胞計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)牙周炎可導(dǎo)致牙槽骨吸收，牙槽嵴部位破骨細(xì)胞數(shù)目增多，而單獨(dú)糖尿病也可促進(jìn)牙槽骨吸收和破骨細(xì)胞數(shù)目的增多,研究表明破骨細(xì)胞數(shù)目和活性增強(qiáng)在糖尿病牙槽骨吸收中發(fā)揮重要作用［11］。

4.2炎癥

炎癥是糖尿病和牙周炎及種植體周圍炎的共同特征，Dieudonne等通過對糖尿病加重牙周組織的破壞的內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，認(rèn)為糖尿病可能通過延長炎癥反應(yīng)的時(shí)間來改變細(xì)菌和宿主之間的相互作用，加重牙周組織之間的破壞［12］。

牙周炎患者的齦溝液中可檢測出高濃度的炎癥介質(zhì)TNF-α,IL-1β，其中以TNF-α作用最為顯著，TNF-α可以使組織表面胰島素受體數(shù)目減少，活性降低，引起胰島素抵抗，同時(shí)，TNF-α還可調(diào)節(jié)中性多形核白細(xì)胞（PMN）的浸潤與激活，進(jìn)一步加重胰島素抵抗和血糖水平升高，造成惡性循環(huán)。

TNFα對骨代謝的影響是通過對破骨細(xì)胞的增殖、分化及成熟而介導(dǎo)的。國內(nèi)外研究均證實(shí)，它既能直接促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的有絲分裂和分化，又能間接激活成熟的破骨細(xì)胞，增強(qiáng)其吸收功能。

除糖尿病患者表現(xiàn)為高濃度IL-1，TNF-α,PGE2外，同時(shí)還伴隨有多形核白細(xì)胞（PMN）缺陷，通常具有吞噬、趨化和殺菌功能方面的缺陷。與非糖尿病患者相比，糖尿病伴有牙周炎患者伴有明顯PMN趨化功能下降以及中性粒細(xì)胞凋亡增加，進(jìn)而導(dǎo)致滯留于牙周組織中的中性粒細(xì)胞增加，導(dǎo)致MMPS和ROS釋放進(jìn)而促進(jìn)牙周組織進(jìn)一步損傷

AGE在牙周組織中的積聚可能在糖尿病牙周骨喪失中發(fā)揮重要作用，AGE與其受體相結(jié)合促進(jìn)炎癥介質(zhì)如：IL-1β，TNF-α和IL-6的合成上調(diào)，另外AGE的合成導(dǎo)致ROS合成增加，促進(jìn)氧化應(yīng)激的發(fā)生，進(jìn)而內(nèi)皮細(xì)胞的變化和血管損傷。此外AGE可造成中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，顯著增加牙周炎癥的局部組織損傷，最后，AGE通過抑制骨修復(fù)和骨形成，減少骨基質(zhì)的合成從而抑制骨組織代謝

4.3 胰島素抵抗

有研究證實(shí)：骨組織也是胰島素敏感組織，成骨細(xì)胞表面存在高親和性的胰島素受體，胰島素通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和3調(diào)控葡萄糖的吸收，劉洪臣等研究表明高糖狀態(tài)下，下頜骨成骨細(xì)胞葡萄糖攝取無明顯變化，但GLUT1表達(dá)明顯增加，提示細(xì)胞存在著應(yīng)激性的調(diào)控機(jī)制，應(yīng)用胰島素對葡萄糖攝取也無明顯影響，但下調(diào)了GLUT1的表達(dá)，說明胰島素刺激的糖轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)的反應(yīng)性明顯下降，即成骨細(xì)胞發(fā)生了胰島素抵抗。高糖引起的胰島素抵抗的狀態(tài)可能是導(dǎo)致糖尿病骨改變的發(fā)病機(jī)制之一［13］。

4.3血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是已知的最強(qiáng)的的促血管生長因素，可增加微血管通透性，誘導(dǎo)新血管的形成，提高組織血供。高秀秋等研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病能顯著增加牙齦組織VEGF陽性表達(dá)，且表達(dá)主要定位于牙齦上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和炎細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞）的細(xì)胞漿中，可能的機(jī)制是：炎癥狀態(tài)下的牙齦組織，血管周圍結(jié)締組織破壞，膠原崩解，組織內(nèi)部產(chǎn)生空隙由炎癥細(xì)胞和結(jié)締組織填滿，糖尿病患者由于體內(nèi)代謝紊亂，血管內(nèi)外氧交換障礙，導(dǎo)致廣泛缺氧，進(jìn)而刺激VEGF的增多，VEGF與其受體結(jié)合而介導(dǎo)血管內(nèi)皮增殖，導(dǎo)致新生血管的形成，加重炎癥細(xì)胞在局部的堆積。另一方面，誘導(dǎo)毛細(xì)血管通透性的提高，使炎癥細(xì)胞核液體滲出增多，局部組織水腫，繼發(fā)局部缺氧，加速炎癥發(fā)展，又加劇VEGF的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。提示通過控制VEGF的分泌抑制血管的增生達(dá)到控制牙周炎和糖尿病的發(fā)展的目的，可能是未來的發(fā)展方向。

綜上所述，糖尿病會導(dǎo)致骨質(zhì)流失，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病骨質(zhì)喪失的機(jī)制是復(fù)雜的，其中可能涉及多個(gè)介質(zhì)，分子機(jī)制仍未完全明確，未來的方向需要進(jìn)一步研究糖尿病對骨改建的影響，了解其中的分子機(jī)制，為臨床預(yù)防和治療提供參考。

參考文獻(xiàn)

［1］劉建民,許曼音.糖尿病性骨病.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊，2003，23(2)：133-135.

［2］Khazai NB,Beck GR Jr,Umpierrez GE.Diabetes and fractures: an overshadowed association［J］.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2009,16(6):435–45.

［3］ Claudia Kelly de Oliveira Diniz, M?nica Grazieli Corrêa, Marcio Z. Casati,et al Diabetes Mellitus May Increase Bone Loss After Occlusal Trauma and Experimental Periodontitis. J Periodontol. 2012 Oct;83(10):1297-303

［4］ von Wilmowsky C, Stockmann P,Harsch I,Amann K,et al. Diabetes mellitus negatively affects peri-implant bone formation in the diabetic domestic pig［J］.J Clin Periodontol. 2011 Aug;38(8):771-9

［5］ McCabe L,Zhang J,Raehtz S. Understanding the skeletal pathology of type 1 and 2 diabetes mellitus［J］. Crit Rev Eukaryot Gene Expr,2011,21(2):187-206.

［6］Lecka-Czernik B. Bone loss in diabetes: use of antidiabetic thiazolidinediones and secondary osteoporosis［J］. Curr Osteoporos Rep,2010,8:178–84.

［7］ Donath MY, Shoelson SE. Type 2 diabetes as an inflammatory disease［J］. Nat Rev Immunol ,2011,11:98–107.

［8］ Motyl KJ, Botolin SIrwin R, et al. Boneinflammation and altered gene expression with type I diabetes early onset［J］. J Cell Physiol, 2009,218(3):575–83.

［9］ 付永偉，和紅兵.糖尿病與骨喪失關(guān)系的研究進(jìn)展.華夏醫(yī)學(xué),2007(2) 164-166.

［10］ 曲攀，高秀秋.2型糖尿病伴牙周病大鼠牙槽骨中轉(zhuǎn)化生長因子β1m RNA的表達(dá)［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù), 2010,14(46):8576-80.

［11］ Juliete Aparecida F, Garnero P, et al. Pentosidine and increased fracture risk in older adults with type 2 diabetes［J］. J Clin Endocrinol Metab,2009,94:2380–6.

［12］ Dieudonne DT，Liu R，Alikhani M，et al.diabetes enhanced inflammation and apoptosis impact on periodontal pathology［J］.J Dent Res, 2006, 85(1):15-21.

［13］ 高秀秋，趙靚，杜陽.VEGF在糖尿病伴發(fā)牙周炎患者牙齦組織中的表達(dá).遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)；2011 Jun.32(3):196-198