肥胖者血清成纖維細(xì)胞生長因子21的水平及其臨床意義

朱 蓓，蔣藝蘭

(江蘇省如皋市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南通 226500)

成纖維細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種與糖脂代謝關(guān)系密切的內(nèi)源性脂肪細(xì)胞因子［1-2］。體外研究表明它可以降低血糖、抑制胰高血糖素的分泌、改善脂代謝［1，3］，還能夠改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能［4］。2型糖尿病、血脂異常、肥胖癥均為代謝綜合征的主要組成成分，而肥胖作為代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)，可能與FGF21之間存在著密切的聯(lián)系。因此，本研究檢測了肥胖人群空腹血清FGF21的水平，旨在了解它與肥胖、糖脂代謝及炎癥因子等的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

根據(jù)2003年《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南(試用)》中肥胖癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，于2011年5月至2012年8月，選取江蘇省如皋市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院及門診就診的肥胖患者(BMI≥28 kg/m2)50例為試驗(yàn)組，平均年齡(56±10)歲，男26例，女24例。選取同期在我院行健康體檢正常的志愿者(BMI＜24 kg/m2)50例為對照組，平均年齡(54±8)歲，男28例，女22例。兩組研究對象的年齡、性別構(gòu)成有均衡性。兩組均排除了伴急慢性感染、應(yīng)激狀態(tài)、腫瘤、嚴(yán)重肝腎及心腦血管疾病、甲狀腺及腎上腺疾病的患者。所有受試者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 體格指標(biāo)測定 測量身高、體質(zhì)量、腰圍(W，肋骨下緣與髂嵴連線中點(diǎn)水平周徑)、臀圍(H，環(huán)繞臀部的骨盆最突出點(diǎn)的周徑)，計(jì)算腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)=W/H、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)= 體質(zhì)量/身高(kg/m2)。休息10 min，用臺式血壓計(jì)測量右臂肱動(dòng)脈血壓，間隔2 min，連測2次取平均值。

1.2.2 生化指標(biāo)及血清FGF21的檢測 受試者隔夜禁食12～14 h，次日清晨空腹抽靜脈血測總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)、超敏C 反應(yīng)蛋白(high sensitive c-reactive protein，hsCRP)、空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹血清胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobinal c，HbA1c)，同時(shí)抽取靜脈血3～4 ml至促凝管中，2 h內(nèi)于離心半徑8 cm，3000 r/min，離心10 min，分離血清，儲存于－20℃冰箱保存待檢測FGF21。血脂以及hsCRP的測定由日本7020全自動(dòng)生化分析儀完成;FPG的測定采用葡萄糖氧化酶法;FINS測定采用化學(xué)發(fā)光法;HbA1c采用陽離子交換微柱層析法測定(美國Bio-Rad公司全自動(dòng)血紅蛋白批量檢測儀);血清FGF21的測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定，試劑盒由美國Adlitteram Diagnostic公司提供，檢測嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，采用兩組獨(dú)立樣本資料的t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。變量間關(guān)系采用Pearson線性相關(guān)及多元線性逐步回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 對照組和試驗(yàn)組臨床觀察指標(biāo)的水平比較

兩組受檢者的腰圍、WHR、SBP、DBP、FPG、HbA1c、FINS、TG、HDL-C、FGF-21、hsCRP 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而兩組TC、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 肥胖組患者觀察指標(biāo)與FGF21表達(dá)的關(guān)系

肥胖組患者的腰圍、WHR、FPG、HbA1c、FINS、TG、hsCRP與FGF21表達(dá)均呈正相關(guān)(P＜0.05)，HDL-C與 FGF21表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05);而SBP、DBP、TC、LDL-C 與 FGF21 表達(dá)均無直線相關(guān)，見表2。

2.3 FGF21表達(dá)影響因素的分析

以FGF21表達(dá)為應(yīng)變量，以上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示:FGF21與腰圍(β =0.194，P=0.003)、FPG(β =0.251，P=0.009)、TG(β =0.231，P=0.005)呈獨(dú)立相關(guān)。

表1 兩組臨床指標(biāo)及FGF-21水平的比較Tab.1 Comparison of clinical parameters and FGF-21 levels between obese subjects and normal controls()

表1 兩組臨床指標(biāo)及FGF-21水平的比較Tab.1 Comparison of clinical parameters and FGF-21 levels between obese subjects and normal controls()

與對照組相比，*P ＜0.05

對照組 肥胖組腰圍/cm 78±9 97±18*WHR 0.85 ±0.05 0.95 ±0.06*SBP/mmHg 120±11 133±18*DBP/mmHg 76±9 91±19*FPG/mmHg 5.00 ±0.42 8.32 ±1.63*HbA1c/% 5.13 ±0.52 8.4 ±1.98*FINS/(mU·L －1) 9.81 ±5.04 16.20 ±5.61*TC/(mol·L －1) 4.62 ±0.78 4.72 ±1.23 TG/(mol·L －1) 1.60 ±0.52 2.83 ±1.60*HDL-C/(mol·L －1) 1.06 ±0.17 0.86 ±0.22*LDL-C/(mol·L －1) 2.83 ±0.42 3.00 ±0.81 FGF-21/(pg·ml－1) 235±54 392±83*hsCRP/(mg·L －1) 1.4 ±0.84 5.7 ±1.22組 別*

表2 FGF21與臨床指標(biāo)的相關(guān)性Tab.2 Correlation of FGF-21 levels with clinical parameters

3 討 論

Nishimura等［5］首先從鼠胚胎中分離并確定了FGFs的新成員FGF21。此后大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)GF21作為一種代謝調(diào)節(jié)因子，對肥胖及糖尿病等相關(guān)疾病起到多重有益效應(yīng)。研究顯示，飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和遺傳性ob/ob肥胖小鼠連續(xù)輸注FGF21，數(shù)周后發(fā)現(xiàn)，不同模型小鼠均出現(xiàn)體質(zhì)量下降、肝脂肪變性逆轉(zhuǎn)和血漿三酰甘油水平降低，盡管未限制它們的總熱量攝入、未干預(yù)其生理活動(dòng)［6-7］。另外，經(jīng)FGF21處理的ob/ob糖尿病模型小鼠，短期治療后體內(nèi)的血漿葡萄糖水平顯著降低并最終接近正常水平［1］。Wente等［4］還發(fā)現(xiàn)，給糖尿病小鼠短時(shí)間注射FGF21，糖代謝異常狀況得到改善，且血漿中胰島素含量有所降低，而在長期注射后，血漿中胰島素的含量升高。

既往研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者FGF21的水平顯著高于正常糖耐量人群，且FGF-21可能參與了2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展［8］。新近的研究發(fā)現(xiàn)，不同類型糖尿病患者血清FGF21水平不同。1型糖尿病和成人遲發(fā)型自身免疫性糖尿病(late onset autoimmune diabetes in adult，LADA)患者血清 FGF21水平較正常人群顯著降低，而2型糖尿病患者則表現(xiàn)相反。1型糖尿病和LADA患者由于自身免疫異常，易發(fā)生胰島炎，引起胰島β細(xì)胞功能損傷。其血清FGF21與C肽呈正相關(guān)，與谷氨酸脫羧酶抗體和胰島細(xì)胞抗原2抗體的滴度呈負(fù)相關(guān)，說明FGF21水平可能與胰島β細(xì)胞功能有關(guān)［9］。

本研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者空腹血清FGF-21水平顯著高于正常對照組。這與Zhang等［10］的研究結(jié)果一致。高脂血癥、冠心病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病患者都存在 FGF21水平的增高［6，11］。這些結(jié)果表明在上述代謝紊亂狀況下，F(xiàn)GF21濃度將迅速的“應(yīng)激性”增加，即代償性分泌增多。這可能與高胰島素血癥、高瘦素血癥的發(fā)生機(jī)制相似。已有研究［3］證實(shí)，給予KD鼠高脂低糖飲食，其肝臟FGF21表達(dá)水平顯著升高，在恢復(fù)正常飲食后，F(xiàn)GF21的表達(dá)水平則下降。

本研究分析顯示FGF-21水平與腰圍、WHR、FPG、HbA1c、FINS、TG、hsCRP 呈顯著正相關(guān)，與HDL-C呈顯著負(fù)相關(guān)。該結(jié)果提示以上各因素均可能導(dǎo)致FGF21表達(dá)增加，其中腰圍、FPG和TG水平增加是FGF21水平增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥胖癥、高血糖、血脂異常均為代謝綜合征的主要組成成分，已有實(shí)驗(yàn)表明血清FGF21表達(dá)增加與代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［10］，它能否成為代謝綜合征的預(yù)測因子、用于該疾病的早期診斷還有待于進(jìn)一步深入的研究。

［1］Kharitonenkov A，Shiyanova TL，Koester A，et al.FGF-21 as a novel metabolic regulator［J］.J Clin Invest，2005，115(6):1627-1635.

［2］Kharitonenkov A，Wroblewski VJ，Koester A，et al.The metabolic state of diabetic monkeys is regulated by fibroblast growth factor-21［J］.Endocrinology，2007，148(2):774-781.

［3］Badman MK，Pissios P，Kennedy AR，et al.Hepatic fibmblast growth factor 21 is regulated by PPAR alfa and is a key mediator of hepatic lipid metabolism in ketotie states［J］.Cell Metabolism，2007，5:426-437.

［4］Wente W，Efanov AM，Brenner M，et al.Fibroblast growth factor-21 improves pancreatic β-cell function and survival by activation of extracellular signalregulated kinase 1/2 and Akt signaling pathways［J］.Diabetes，2006，55(9):2470-2478.

［5］Nishimura T， Nakatake Y， Konishi M， et al.Identification of a novel FGF，F(xiàn)GF-21，preferentially expressed in the liver［J］.Biochim Biophys Acta，2000，1492(1):203-206.

［6］Dushay J，Chui PC，Gopalakrishnan GS，et a1.Increased fibroblast growth factor 21 in obesity andnonalcoholic fatty liver disease［J］.Gastroenterology，2010，139:456-463.

［7］Li X，Ge H，Weiszmann J，et a1.Inhibition of lipolysis may contribute to the acute regulation of plasma FFA and glucose by FGF21 in ob/ob mice［J］.FEBS Lett，2009，583:3230-3234.

［8］朱蓓，王進(jìn)紅，成興波，等.2型糖尿病患者血清成纖維細(xì)胞生長因子21水平的變化及其臨床意義［J］.蘇州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2009，29(3):504-507.

［9］Xiao Y，Xu A，Law LS，et al.Distinct changes in serum fibroblast growth factor 21 levels in different subtypes of diabetes［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97(1):E54-E58.

［10］Zhang X，Yeung DC，Karpisek M，et a1.Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated with the metabolic syndrome in humans［J］.Diabetes，2008，57(5):1246-1253.

［11］Lin Z，Wu Z，Yin X，et al.Serum levels of FGF-21 are increased in coronary heart disease patients and are independently associated with adverse lipid profile［J］.PLoS One，2010，5(12):e15534.