放射性甲狀腺癌合并慢性放射性甲狀腺炎的相關(guān)問(wèn)題探討

應(yīng)可明 陳 崢 孫民昌▲ 燕歸如

1.陜西省漢中市中心醫(yī)院腫瘤外科，陜西漢中 723000；2.陜西省漢中市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西漢中 723000

20世紀(jì)80年代前蘇聯(lián)切爾諾貝利核電站發(fā)生核泄漏引發(fā)空前災(zāi)難，該國(guó)人群甲狀腺普遍受到超劑量電離輻射，造成眾多甲狀腺癌病例。介入放射學(xué)（interventional radiology，IVR）是我國(guó)近年來(lái)迅速發(fā)展起來(lái)的一門(mén)融合醫(yī)學(xué)影像學(xué)和臨床治療學(xué)于一體的邊緣學(xué)科，給國(guó)人帶來(lái)巨大的利益的同時(shí)，也使從事該工作醫(yī)師的甲狀腺受到較高劑量的電離輻射，造成放射性甲狀腺疾病。放射性甲狀腺疾病是指電離輻射以?xún)?nèi)照射和（或）外照射方式作用于甲狀腺，所引起的原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺功能和（或）器質(zhì)性改變[1]。一般發(fā)生于職業(yè)性受電離輻射人員。主要包括放射性甲狀腺癌、慢性放射性甲狀腺炎、放射性甲狀腺功能減退癥和放射性甲狀腺良性結(jié)節(jié)。本研究重點(diǎn)探討放射性甲狀腺癌合并慢性放射性甲狀腺炎的病理特點(diǎn)、診斷及兩者的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本組患者3例，均為男性，年齡28～50歲，中位年齡40歲，均為從事放射介入（包括介入科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科）工作的醫(yī)師。從事放射介入工作時(shí)間分別為3年8個(gè)月、8、15年。所有研究對(duì)象均知情同意，程序符合漢中市中心醫(yī)院人體試驗(yàn)倫理學(xué)委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，并得到批準(zhǔn)。

1.2 方法

3例患者體檢時(shí)行甲狀腺彩超檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，均有手術(shù)指證，均簽署術(shù)前知情同意書(shū)，同意行手術(shù)治療，完善相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌癥，在全麻下行甲狀腺癌根治術(shù)，術(shù)中行冰凍切片病理檢查，術(shù)后行石蠟切片病理檢查，確診后對(duì)3例患者對(duì)照最新中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)之GBZ101-2011《放射性甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]及GBZ97-2009《放射性腫瘤病因判斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]進(jìn)行分析探討。

1.3 放射性甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)之GBZ 101-2011《放射性甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》應(yīng)同時(shí)符合下述4項(xiàng)：①有明顯的全身或甲狀腺受照史；②潛伏期≥4年；③臨床確診為甲狀腺癌；④按GBZ97做放射性甲狀腺癌病因概率（probability of causation，PC）計(jì)算，95%可信限上限的PC≥50%[2]。

放射性甲狀腺癌病因概率PC計(jì)算：以年為單位，按每年接受相當(dāng)于年累積劑量的一次照射，把歷年的輻射所致甲狀腺癌超額相對(duì)危險(xiǎn)值（excessive relative risk，ERR）相加，利用公式 PC=ERR/（1+ERR）計(jì)算 PC值[2]。 95%可信限上限病因概率的計(jì)算公式[2]：PC95%，U=G×S1.96=exp（lnG+1.96lnS）；PC′95%，U=（V×PC95%，U）/[1+PC95%，U×（V-1)]。

1.4 慢性放射性甲狀腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)之GBZ 101-2011《放射性甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》應(yīng)同時(shí)符合下述4項(xiàng)：①有明確的射線(xiàn)接觸史，甲狀腺累積吸收劑量≥0.3Gy；②潛伏期≥1年；③甲狀腺腫大，質(zhì)地堅(jiān)硬；④甲狀腺微粒抗體（Tm-Ab）和（或）甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）陽(yáng)性，促甲狀腺激素（TSH）增高。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后病理診斷

從事放射介入工作3年8個(gè)月患者（E1）術(shù)后病理類(lèi)型甲狀腺左側(cè)葉乳頭狀癌合并甲狀腺左側(cè)葉、右側(cè)葉及峽部慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移；從事放射介入工作8年患者（E2）病理類(lèi)型為甲狀腺左側(cè)葉乳頭狀癌合并右側(cè)葉、峽部慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移；從事放射介入工作15年患者（E3）病理類(lèi)型為甲狀腺右側(cè)葉、峽部乳頭狀癌合并甲狀腺左、右側(cè)葉慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移。

患者E1甲狀腺左側(cè)葉組織病理診斷為甲狀腺左側(cè)葉乳頭狀癌合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（圖1）；患者E2左側(cè)葉、右側(cè)葉及峽部均為單一病變；患者E3甲狀腺右側(cè)葉組織病理診斷為甲狀腺右側(cè)葉乳頭狀癌合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（圖2）。

圖1 甲狀腺左側(cè)葉乳頭狀癌合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎

圖2 甲狀腺右側(cè)葉乳頭狀癌合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎

2.2 患者放射性甲狀腺癌的診斷

2.2.1 患者甲狀腺癌超額相對(duì)危險(xiǎn)值的計(jì)算 患者E1、E2、E3均從事放射介入工作，有明顯的全身及甲狀腺受照史，符合標(biāo)準(zhǔn)①；患者E2、E3從事放射介入工作分別為 8、15年，潛伏期≥4年，符合標(biāo)準(zhǔn)②；患者E1從事放射介入工作僅為3年8個(gè)月，不符合標(biāo)準(zhǔn)②；患者E1、E2、E3均病理確診為甲狀腺乳頭狀癌，符合標(biāo)準(zhǔn)③；計(jì)算95%可信限上限病因概率，首先需計(jì)算輻射所致甲狀腺癌超額相對(duì)危險(xiǎn) （ERR）。見(jiàn)表1～3。

表1 患者E1輻射所致甲狀腺癌超額相對(duì)危險(xiǎn)

表2 患者E2輻射所致甲狀腺癌超額相對(duì)危險(xiǎn)

2.2.2 慢性職業(yè)照射致甲狀腺癌病因概率PC的計(jì)算ERRE1=0，ERRE2=0.337，ERRE3=0.8265；PCE1=ERRE1/（1+ERRE1）=0，PCE2=ERRE2/（1+ERRE2）=0.337/（1+0.337）=0.252=25.2%，PCE3=ERRE3/（1+ERRE3）=0.8265/（1+0.8265）=0.453=45.3%；95%可信限上限病因概率的計(jì)算見(jiàn)表4。 根據(jù)表4，患者 E1 無(wú)法計(jì)算 PC95%，U值與 PC′95%，U值，不符合標(biāo)準(zhǔn)④；患者 E2與 E3的 PC95%，U值與PC′95%，U值均≥50%，符合標(biāo)準(zhǔn)④。根據(jù)上述闡述與計(jì)算，患者E2、E3診斷明確為放射性甲狀腺癌；患者E1不能診斷為放射性甲狀腺癌。

表3 患者E3輻射所致甲狀腺癌超額相對(duì)危險(xiǎn)

表4 3 例患者的 PC95%，U值及 PC′95%，U值

2.3 患者慢性放射性甲狀腺炎的診斷

根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)之GBZ 101-2011《放射性甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》，E1僅診斷為慢性放射性甲狀腺炎，E2、E3診斷明確為放射性甲狀腺癌合并慢性放射性甲狀腺炎，見(jiàn)表5。

表5 3例患者慢性放射性甲狀腺炎診斷相關(guān)情況描述

3 討論

到目前為止，電離輻射是甲狀腺癌的最主要最明確的危險(xiǎn)因素[3]。研究表明，電離輻射與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生率呈正相關(guān)。在原子彈爆炸幸存者、接受頭頸部外照射治療的良性病兒童、放射性131I內(nèi)照射的兒童中均得到證實(shí)[4-5]。已有研究表明，核泄漏事故導(dǎo)致的甲狀腺癌組織學(xué)類(lèi)型有其特點(diǎn)[6]：在重災(zāi)區(qū)，大批人群受到了大劑量的電離輻射，從而發(fā)生了甲狀腺癌，且發(fā)生的甲狀腺癌組織學(xué)病理類(lèi)型90%以上為乳頭狀癌。本組中3例患者均診斷為甲狀腺乳頭癌，且兩例診斷明確為放射性甲狀腺癌。切爾諾貝利核泄漏事故導(dǎo)致的甲狀腺癌的絕大多數(shù)病理類(lèi)型與本組結(jié)果相一致，并且患者的甲狀腺均遭受電離輻射，因此，本研究認(rèn)為放射性甲狀腺癌的絕大多數(shù)病理類(lèi)型為甲狀腺乳頭狀癌。

根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)之GBZ 101-2011《放射性甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的放射性甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者E2、E3診斷明確為放射性甲狀腺癌；患者E1不能診斷為放射性甲狀腺癌。患者E1放射性照射年數(shù)為3年8個(gè)月或者說(shuō)潛伏期＜4年，表4中，S值（幾何標(biāo)準(zhǔn)差或綜合不確定性）和V值（偏倚校正系數(shù)）無(wú)參考值，無(wú)法計(jì)算 PC95%，U值（95%可信限上限的 PC值）及 PC′95%，U值（經(jīng)偏倚校正后的 95%可信限上限的PC值）。而根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)之GBZ97-2009《放射性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)》，對(duì)于放射性甲狀腺癌而言，放射性照射后時(shí)間≥5年，S值及V值才內(nèi)能得到相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)參考值。

根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)之GBZ101-2011《放射性甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的放射性甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)同時(shí)符合下述4項(xiàng)：①有明顯的全身或甲狀腺受照史；②潛伏期≥4年；③臨床確診為甲狀腺癌；④按GBZ97做放射性甲狀腺癌PC計(jì)算，95%可信限上限的PC≥50%。才能診斷為放射性甲狀腺癌。而假如潛伏期=4年，同樣S值和V值無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)參考值，無(wú)法計(jì)算 PC95%，U值及PC′95%，U值。也就是說(shuō)，如果潛伏期恰好為4年時(shí)，②項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)和④項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)存在一定的矛盾。

對(duì)于整個(gè)甲狀腺而言，患者E1與E2、E3的病理類(lèi)型是一致的，均為甲狀腺乳頭狀癌合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，并且患者E1甲狀腺左側(cè)葉與患者E3甲狀腺右側(cè)葉具有相同的病理類(lèi)型，即同一甲狀腺腺葉中具有甲狀腺乳頭狀癌與慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎兩種病理形態(tài)。那么本研究推測(cè)，潛伏期或照射年數(shù)≤4年或≤3年8個(gè)月，也會(huì)導(dǎo)致放射性甲狀腺癌。國(guó)外的一項(xiàng)研究指出，在4400例輻射導(dǎo)致的甲狀腺癌中（其中692例兒童，其余為青年和成人），發(fā)現(xiàn)了一個(gè)值得注意的現(xiàn)象，這個(gè)受照人群中甲狀腺癌的發(fā)生缺乏明顯的潛伏期[7-8]。另外，隨著人們對(duì)輻射致癌機(jī)制的深入及輻射流行病學(xué)資料的積累，病因概率參數(shù)將不斷的修正[9]。因此，本研究認(rèn)為，從事放射介入工作3年8個(gè)月，甚至更短時(shí)間，就能發(fā)生放射性甲狀腺癌。

慢性放射性甲狀腺炎的定義為甲狀腺一次或短時(shí)間（數(shù)周）內(nèi)多次或長(zhǎng)期受到電離輻射照射后導(dǎo)致的自身免疫性甲狀腺損傷[1]。針對(duì)3例患者均合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的情況，根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)之GBZ101-2011《放射性甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的慢性放射性甲狀腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及表6描述情況，患者E1、E2、E3均診斷為慢性放射性甲狀腺炎。因此，本研究認(rèn)為，慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎是慢性放射性甲狀腺炎是一種病理類(lèi)型。對(duì)于慢性放射性甲狀腺炎是否存在其它病理表現(xiàn)類(lèi)型，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

患者E1、E2及E3均診斷為甲狀腺乳頭狀癌合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，另外，患者E3有一值得注意的特點(diǎn)，即單側(cè)葉（甲狀腺右側(cè)葉）病變?yōu)榧谞钕偃轭^狀癌合并慢性淋巴性甲狀腺炎，那么本研究推測(cè)，甲狀腺乳頭狀癌與慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎是否具有相同的病因，慢性淋巴性甲狀腺炎是否為甲狀腺乳頭狀癌的前期病變或者說(shuō)慢性淋巴性甲狀腺炎是否可以轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕偃轭^狀癌。文獻(xiàn)報(bào)道甲狀腺乳頭狀癌和慢性淋巴性甲狀腺炎的并發(fā)率為0.5%～30%[10-11]。有研究表明，在發(fā)生核泄漏事件后，當(dāng)?shù)厝巳褐械募谞钕偃轭^狀癌及慢性淋巴性甲狀腺炎的發(fā)病危險(xiǎn)明顯升高[12]，結(jié)合本文放射性甲狀腺癌及慢性放射性甲狀腺炎的診斷結(jié)果推斷，電離輻射是慢性淋巴性甲狀腺炎和甲狀腺乳頭狀癌共同病因。早在1955年Dailey等[13]首先對(duì)甲狀腺乳頭狀癌合并慢性淋巴性甲狀腺炎進(jìn)行了研究，并提出慢性淋巴性甲狀腺炎可以演變?yōu)榧谞钕偃轭^狀癌，其后大量學(xué)者也驗(yàn)證了此觀點(diǎn)。而本研究的之前的結(jié)論認(rèn)為，放射性甲狀腺癌的絕大多數(shù)病理類(lèi)型為甲狀腺乳頭狀癌，慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎是慢性放射性甲狀腺炎是一種病理類(lèi)型，本研究中，放射性甲狀腺癌對(duì)應(yīng)為甲狀腺乳頭狀癌，慢性放射性甲狀腺炎對(duì)應(yīng)為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。因此，本研究進(jìn)一步認(rèn)為，慢性放射性甲狀腺炎可以轉(zhuǎn)變?yōu)榉派湫约谞钕侔?/p>

綜上所述，本研究提出的放射性甲狀腺癌與慢性放射性甲狀腺炎的病理特點(diǎn)、診斷及兩者的相關(guān)性將存在一定爭(zhēng)議，需要實(shí)踐的進(jìn)一步檢驗(yàn)。對(duì)于這兩種比較特殊的疾病，綜合防護(hù)、發(fā)病機(jī)制、轉(zhuǎn)變機(jī)制、如何盡早發(fā)現(xiàn)、有效治療及預(yù)后仍需進(jìn)一步觀察與研究。

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