鋰鹽在精神疾病中的應(yīng)用

陳華+季建林

摘 要 鋰鹽作為情緒穩(wěn)定劑用于治療雙相情感障礙已有60多年的歷史，大量研究證明鋰鹽用于治療急性躁狂以及對(duì)預(yù)防雙相情感障礙的反復(fù)發(fā)作有效。鋰鹽還具有獨(dú)特的預(yù)防自殺風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)，可降低情感障礙患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)。最近鋰鹽在神經(jīng)精神方面的應(yīng)用研究有了新的進(jìn)展，其獨(dú)特的機(jī)制更是在不同的領(lǐng)域中被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用，鋰鹽通過(guò)作用于GSK-3的抑制來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這種保護(hù)作用對(duì)神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病的防治具有潛在用途。幾個(gè)旨在評(píng)估鋰鹽對(duì)這些疾病療效的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

關(guān)鍵詞 鋰鹽 情緒穩(wěn)定劑 神經(jīng)保護(hù) 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng) 精神障礙

中圖分類號(hào)：R971.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）19-0009-04

The application of lithium in mental disorder

CHEN Hua*， JI Jianlin**

（Department of Psychological Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Lithium as a mood stabilizer has been used in the standard pharmacological treatment of bipolar disorder （BD） for more than 60 years. It remains to be recommended by many treatment guidelines as the first-line treatment for acute mania， and prophylactically for recurrent manic and depressive episodes. Lithium can help prevent suicide and is associated with a lower risk for all-cause mortality in patients with mood disorders. Evidence from preclinical studies suggests that neuroprotection induced by lithium is mainly related to its potent inhibition of the enzyme glycogen synthase kinase-3 （GSK-3） and its downstream effects， which may have a potential use in the treatment of a wide variety of neurodegenerative disorders such as Alzheimers， Parkinsons and Huntingtons diseases. Several clinical trials are also underway to assess the therapeutic effects of lithium on these disorders.

KEY WORDS lithium； mood stabilizers； neuroprotective； neurotrophic； mental disorders

鋰鹽在精神醫(yī)學(xué)中的使用可以追溯到19世紀(jì)中葉，但直到1949年澳大利亞的Cade醫(yī)生首先將檸檬酸鋰和碳酸鋰用于治療精神運(yùn)動(dòng)性興奮。1954年Schou發(fā)表了一項(xiàng)治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的隨機(jī)對(duì)照研究，在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)鋰鹽具有預(yù)防抑郁發(fā)作的作用[1]。在經(jīng)年的臨床實(shí)踐中有大量研究驗(yàn)證鋰鹽不僅對(duì)雙相情感障礙中躁狂、抑郁的反復(fù)發(fā)作有肯定的療效和預(yù)防作用，而且具有獨(dú)特的預(yù)防自殺風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)[2-4]。最近幾年關(guān)于鋰鹽在神經(jīng)精神方面的研究有了新的發(fā)現(xiàn)，隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)鋰鹽通過(guò)作用于GSK-3、Wnt、Akt和神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這種離子的保護(hù)作用對(duì)阿爾茨海默病和神經(jīng)退行性疾病的防治有潛在用途，動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)表明鋰鹽可以用于治療急性腦損傷（缺血等）和慢性神經(jīng)退行性疾病（阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病等）[5]。本文通過(guò)對(duì)鋰鹽在臨床及實(shí)驗(yàn)性治療中應(yīng)用的復(fù)習(xí)，探索這個(gè)經(jīng)典的情緒穩(wěn)定劑在精神疾病的神經(jīng)保護(hù)方面的潛在應(yīng)用前景。

鋰鹽在雙相情感障礙中的應(yīng)用

自20世紀(jì)70年代美國(guó)FDA通過(guò)將鋰鹽作為躁狂治療的標(biāo)志性藥物以來(lái)，大量的前瞻性、雙盲、安慰劑對(duì)照研究證實(shí)鋰鹽是治療急性躁狂發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)藥物。多數(shù)研究報(bào)告認(rèn)為鋰鹽用于治療急性躁狂發(fā)作以及長(zhǎng)期維持治療對(duì)預(yù)防雙相情感障礙反復(fù)發(fā)作有效[2-4]。

在維持期的應(yīng)用

鋰鹽被認(rèn)為是雙相情感障礙維持期治療的標(biāo)準(zhǔn)，在一個(gè)薈萃分析數(shù)據(jù)中顯示鋰鹽比安慰劑更有效地預(yù)防雙相情感障礙的發(fā)作[相對(duì)危險(xiǎn)度（RR） 0.65；95%可信區(qū)間（CI）為0.50、0.84]，特別是在預(yù)防躁狂復(fù)發(fā)中具有顯著性優(yōu)勢(shì)（RR 0.61， 95% CI=0.39， 0.95），但在預(yù)防抑郁復(fù)發(fā)（RR 0.72， 95% CI 0.49， 1.07）中沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。在雙相情感障礙患者選擇鋰鹽作為維持治療時(shí)需要考慮疾病的亞型、堅(jiān)持治療的可能性及對(duì)藥物的耐受性、治療劑量的不確定性等因素[6]。

個(gè)體化研究

由于鋰鹽在高劑量治療時(shí)存在安全性問(wèn)題，在一項(xiàng)中等劑量的鋰鹽治療雙相情感障礙的研究（LiTMUS）中合并對(duì)患者進(jìn)行優(yōu)化的個(gè)體化治療（optimized personalized treatment，OPT）中，研究者將283例雙相情感障礙的門診患者隨機(jī)分配至開(kāi)放、靈活、中等劑量的鋰鹽聯(lián)合OPT治療6個(gè)月或單獨(dú)接受OPT治療6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)OPT治療組相比，鋰鹽聯(lián)合OPT治療組的患者接受第二代抗精神病藥物的比例更小（分別為48.3%和62.5%）。但也僅只有1/4的患者達(dá)到癥狀完全緩解，所以在目前雙相情感障礙的治療中既要考慮疾病的生物學(xué)因素，同時(shí)也要關(guān)注社會(huì)心理因素對(duì)疾病的影響，應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療方案的制定[7]。

作用機(jī)制

目前鋰鹽用于雙相情感障礙治療的潛在機(jī)制研究表明，鋰鹽在細(xì)胞內(nèi)和分子水平調(diào)節(jié)作為靶標(biāo)的神經(jīng)傳遞的第二信使系統(tǒng)，通過(guò)對(duì)腺苷酸環(huán)化酶、磷酸-肌醇磷脂通路以及蛋白激酶C的影響可能有助于抑制過(guò)度興奮性的神經(jīng)傳遞；可降低多巴胺和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的興奮性，增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（氨基丁酸）傳遞，參與可以減少狂躁和抑郁發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)[8]。另外，鋰鹽對(duì)神經(jīng)保護(hù)的作用也是治療機(jī)制的關(guān)鍵，鋰鹽可能通過(guò)抑制糖原合酶激酶-3（GSK-3），上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)影響細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡等，增加了保護(hù)性蛋白質(zhì)（如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）和2型淋巴瘤B-細(xì)胞，并通過(guò)對(duì)GSK-3的抑制，減少患者認(rèn)知功能的衰退。除了鋰鹽，其他藥物如丙戊酸鹽和拉莫三嗪，亦有使GSK-3氨基端的一個(gè)絲氨酸磷酸化后而顯著抑制其活性，起到改善情緒作用。這些研究結(jié)果支持了抑制GSK-3是鋰鹽治療雙相情感障礙假說(shuō)[9]。磁共振成像（MRI）研究表明，罹患雙相情感障礙患者的前額葉灰質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞萎縮和細(xì)胞密度降低，顯示較低水平的N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、它的降低反映雙側(cè)海馬區(qū)神經(jīng)元活性降低，神經(jīng)元萎縮、變性、丟失。雙相情感障礙的病理機(jī)制與神經(jīng)細(xì)胞受損有關(guān)，鋰鹽的神經(jīng)保護(hù)作用有助于其在情感障礙中的療效[9]。

鋰鹽對(duì)難治性抑郁的治療及預(yù)防自殺

鋰鹽在難治性抑郁及預(yù)防自殺中的研究發(fā)現(xiàn)，鋰鹽有獨(dú)特的預(yù)防自殺的作用，Cipriani等[10]在鋰鹽預(yù)防情感障礙患者自殺的薈萃分析研究中發(fā)現(xiàn)，鋰鹽與安慰劑相比能夠有效減少自殺的人數(shù)（比值比為0.13， 95% CI 0.03， 0.66），并減少各種因素導(dǎo)致的死亡（比值比為0.38， 95% CI 0.15， 0.95），但在預(yù)防自傷行為的控制上鋰鹽與安慰劑相比沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)（比值比為0.60， 95% CI 0.27， 1.32）。在抑郁障礙的患者中鋰鹽與安慰劑相比可明顯降低自殺風(fēng)險(xiǎn)（比值比為0.36， 95% CI 0.13， 0.98）和各種因素導(dǎo)致的死亡（比值比為0.13， 95% CI 0.02， 0.76）。鋰鹽是一種有效的降低情感障礙患者自殺風(fēng)險(xiǎn)的治療藥物，主要通過(guò)減少雙相情感障礙的復(fù)發(fā)、降低攻擊和沖動(dòng)行為而產(chǎn)生預(yù)防自殺效應(yīng)。鋰鹽對(duì)于難治性抑郁的治療有循證依據(jù)，其獨(dú)特的預(yù)防自殺的特點(diǎn)使之有別于其他藥物[2-4，10]。

鋰鹽在其他精神疾病中的應(yīng)用

精神分裂癥

鋰鹽合并二代抗精神病藥物用于治療雙相情感障礙，其潛在的協(xié)同或增效作用可輔助治療精神分裂癥。雖然鋰鹽輔助治療在早期的研究中似乎有些獲益，但在一些設(shè)計(jì)良好且長(zhǎng)期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，這種策略并沒(méi)有充分證據(jù)證明鋰鹽對(duì)治療精神分裂癥有效，所以也沒(méi)有得到FDA的批準(zhǔn)。然而有趣的是在精神分裂癥患者和大鼠精神分裂癥模型中發(fā)現(xiàn)GSK-3β蛋白和mRNA的表達(dá)均下降[9]。

腦卒中

腦卒中相當(dāng)大的比例為腦缺血，缺血誘導(dǎo)谷氨酸分泌增加并伴隨著過(guò)度刺激谷氨酸受體，尤其是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，如炎癥、氧化應(yīng)激、鈣超載促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞缺血性損傷。相關(guān)鋰鹽誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制是復(fù)雜的，可能包括下調(diào)促凋亡p53基因失活NMDA受體，減少細(xì)胞凋亡；上調(diào)抗凋亡Bcl-2和熱休克蛋白激活細(xì)胞存活的PI3K/AKT通路，抑制缺氧誘導(dǎo)激活的GSK-3。在一個(gè)誘導(dǎo)永久性大腦動(dòng)脈閉塞模型（MCAO）中已有報(bào)道使用鋰鹽可以減少梗死體積，減少神經(jīng)功能缺損，而且在短暫的缺血再灌注模型也有相應(yīng)的效應(yīng)。在各種動(dòng)物模型中觀察到在控制條件下進(jìn)行可預(yù)測(cè)卒中的風(fēng)險(xiǎn)中鋰鹽預(yù)防性治療的優(yōu)勢(shì)顯著，如心臟外科手術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、短暫性腦缺血發(fā)作這類疾病中，預(yù)防性地使用鋰鹽可能是有利的。另外腦卒中常伴發(fā)血管性抑郁癥和認(rèn)知功能障礙，這些疾病的治療缺乏令人滿意的藥物，動(dòng)物模型的研究結(jié)果對(duì)于鋰鹽在臨床上的應(yīng)用提出了假設(shè)[8-9]。

亨廷頓病

亨廷頓?。℉untingtons disease，HD）是一種遺傳性的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，病理改變累及基底節(jié)及紋狀體神經(jīng)元，臨床特征為進(jìn)行性惡化的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能及精神障礙三聯(lián)征。鋰鹽對(duì)谷氨酸神經(jīng)損傷的預(yù)防似乎可以治療HD，特別是因?yàn)镠D的病理生理特點(diǎn)表現(xiàn)出的NMDA受體超敏或過(guò)度激活。最初研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中的鋰鹽的神經(jīng)保護(hù)作用是通過(guò)Bcl-2的誘導(dǎo)和抑制GSK-3β介導(dǎo)的。鋰鹽在治療劑量范圍內(nèi)顯著降低卟啉酸誘導(dǎo)紋狀體病變，能明顯地減少患者不自主的舞蹈樣動(dòng)作并顯著提高其自主運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)功能。一項(xiàng)研究表明，HD患者在疾病早期會(huì)更多獲益于鋰鹽的治療，鋰鹽和抗精神病藥物的聯(lián)合治療也顯示有益。當(dāng)鋰鹽作為唯一的治療藥物能夠改善運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的進(jìn)展性惡化。應(yīng)當(dāng)指出的是，在這些研究中患者的樣本量較小且鋰鹽治療的持續(xù)時(shí)間也比較短，故難以評(píng)估鋰鹽的潛在優(yōu)勢(shì)[9，11]。

阿爾茨海默病

雖然阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）的發(fā)病機(jī)制還不是很清楚，但β淀粉樣蛋白（Aβ）的異常堆積和清除的失衡、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Tau蛋白）和Tau蛋白過(guò)度磷酸化可能是AD的首要原因。長(zhǎng)期鋰鹽治療可抑制GSK-3而阻止Aβ產(chǎn)生，在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)元相關(guān)細(xì)胞中，長(zhǎng)期的鋰鹽治療在很大程度上抑制Aβ誘導(dǎo)的外源性超Tau蛋白磷酸化，下調(diào)Bcl-2蛋白，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。在一個(gè)初期臨床研究中發(fā)現(xiàn)在患雙相情感障礙的患者中使用鋰鹽治療與其他治療方法相比，患者的認(rèn)知功能和記憶評(píng)分更高。研究證明，在雙相情感障礙患者中長(zhǎng)期使用鋰鹽治療可以減少AD的患病率。在丹麥的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用鋰鹽治療患老年期認(rèn)知功能障礙的程度要低于相同狀況的一般人群。在德國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)使用鋰鹽治療AD患者10周顯著增加血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平，認(rèn)知功能障礙的減分率與血鋰濃度呈負(fù)相關(guān)。然而，在另一項(xiàng)33例AD患者研究中，鋰鹽治療10周后GSK-3的活性沒(méi)有影響或也未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能改善。類似小樣本短時(shí)間的研究顯示鋰鹽治療沒(méi)有明顯的療效，所以仍需要大樣本長(zhǎng)期的研究來(lái)論證鋰鹽治療AD的充分證據(jù)。雖然鋰鹽治療患AD的患者的不良反應(yīng)報(bào)道較少，但仍需進(jìn)行監(jiān)測(cè)[9， 12]。

帕金森病

帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，主要是65歲以上老年人群中由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的受損引起靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)不穩(wěn)等表現(xiàn)。在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)鋰鹽可防止6-羥基多巴胺和神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基吡啶（MPP）誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的死亡。此外，對(duì)小鼠長(zhǎng)期的鋰鹽治療可防止MPP誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。最近的一項(xiàng)研究進(jìn)一步表明，鋰鹽通過(guò)對(duì)GSK-3的抑制而防止高濃度的L-3，4-二羥基苯丙氨酸（L-DOPA）誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。鋰鹽可以防止紋狀體多巴胺受體脫敏，一項(xiàng)雙盲交叉研究顯示鋰鹽顯著減少運(yùn)動(dòng)障礙。盡管眾多研究顯示鋰鹽的相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)作用對(duì)帕金森病患者有幫助，但仍需進(jìn)行長(zhǎng)期的研究來(lái)進(jìn)一步探索[9]。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardive dyskinesia，TD）是一種特殊而持久的錐體外系反應(yīng)，主要見(jiàn)于長(zhǎng)期服用大劑量抗精神病藥物的患者。一般認(rèn)為是長(zhǎng)期阻斷紋狀體多巴胺能受體后反應(yīng)超敏所致，也可能與基底節(jié)γ-氨基丁酸（GABA）功能受損有關(guān)。雖然以前的Cochrane評(píng)價(jià)不建議常規(guī)使用鋰鹽來(lái)治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，但最近幾年的隨訪研究表明，在一些長(zhǎng)期使用抗精神病藥物的患者中使用鋰鹽對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙有有益[9]。

展望

鋰鹽作為一種已在人類安全使用的藥物，目前在臨床試驗(yàn)中用于治療各種腦部疾病。近年來(lái)，來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室的研究顯示越來(lái)越多的證據(jù)集中在鋰鹽用于治療各種的神經(jīng)精神疾病，GSK-3活躍是參與細(xì)胞凋亡和許多神經(jīng)退行性疾病的病理生理基礎(chǔ)，鋰鹽通過(guò)對(duì)GSK-3的抑制起到神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的作用減緩神經(jīng)退行性疾病，增強(qiáng)神經(jīng)再生，改善行為表現(xiàn)和認(rèn)知功能。另外，鋰鹽可以抑制肌醇單磷酸酶（IMPase），降低肌醇和肌醇三磷酸（IP3）水平而誘導(dǎo)自噬參與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白聚集。新的研究證據(jù)表明，鋰鹽和其他情緒穩(wěn)定劑如丙戊酸鈉對(duì)特定的microRNA參與調(diào)控抗凋亡蛋白的表達(dá)，鋰鹽和丙戊酸鹽聯(lián)合治療產(chǎn)生疊加的神經(jīng)保護(hù)作用，如酒精引起的神經(jīng)退行性疾病、脆性X綜合征（FXS）、唐氏綜合征、多發(fā)性硬化（MS），其在克雅氏病中也表現(xiàn)出具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。但一些臨床研究結(jié)果尚不一致，故有必要開(kāi)展一些長(zhǎng)期的大型臨床試驗(yàn)來(lái)探究這些差異的原因[8-9]。

參考文獻(xiàn)

Shorter E. The history of lithium therapy[J]. Bipolar Disord， 2009， 11（ Suppl 2）： 4-9.

Baldessarini RJ， Tondo L， Davis P， et al. Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment： a meta-analytic review[J]. Bipolar Disord， 2006， 8（5 Pt 2）： 625-639.

Goodwin FK. Rationale for using lithium in combination with other mood stabilizers in the management of bipolar disorder[J]. J Clin Psychiatry， 2003， 64 （Suppl 5）： 18-24.

Cipriani A， Pretty H， Hawton K， et al. Lithium in the prevention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood disorders： a systematic review of randomized trials[J]. Am J Psychiatry， 2005， 162（10）： 1805-1819.

Chuang， DM. The antiapoptotic actions of mood stabilizers： molecular mechanisms and therapeutic potentials[J]. Ann N Y Acad Sci， 2005， 1053： 195-204.

Goodwin， GM， Geddes JR. Latest maintenance data on lithium in bipolar disorder[J]. Eur Neuropsychopharmacol， 2003， 13 （Suppl 2）： S51-S55.

Nierenberg AA， Friedman ES， Bowden CL， et al. Lithium treatment moderate-dose use study （LiTMUS） for bipolar disorder： a randomized comparative effectiveness trial of optimized personalized treatment with and without lithium[J]. Am J Psychiatry， 2013， 170（1）： 102-110.

Malhi GS， Tanious M， Das P， et al. Potential mechanisms of action of lithium in bipolar disorder. Current understanding[J]. CNS Drugs， 2013， 27（2）： 135-153.

Chiu CT， Chuang DM. Molecular actions and therapeutic potential of lithium in preclinical and clinical studies of CNS disorders[J]. Pharmacol Ther， 2010. 128（2）： 281-304.

Cipriani A， Girlanda F， Agrimi E， et al. Effectiveness of lithium in subjects with treatment-resistant depression and suicide risk： a protocol for a randomised， independent， pragmatic， multicentre， parallel-group， superiority clinical trial[J/OL]. BMC Psychiatry， 2013， 13： 212 [2014-01-07]. http：//www.biomedcentral.com/content/pdf/1471-244X-13-212.pdf.

Chiu CT， Liu G， Leeds P， et al. Combined treatment with the mood stabilizers lithium and valproate produces multiple beneficial effects in transgenic mouse models of Huntingtons disease[J]. Neuropsychopharmacology， 2011， 36（12）： 2406-2421.

Huang HC， Klein PS. Multiple roles for glycogen synthase kinase-3 as a drug target in Alzheimers disease[J]. Curr Drug Targets， 2006， 7（11）： 1389-1397.

（收稿日期：2014-03-24）