烏司他丁對(duì)膿毒血癥患者免疫功能的影響

張 宇，丁國(guó)娟，陳亞濤

0 引言

膿毒血癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，有較高的發(fā)病率和死亡率，是重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)非心臟病患者死亡的主要原因。膿毒血癥的發(fā)生發(fā)展與細(xì)菌內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素移位、凝血功能紊亂有關(guān)，同時(shí)有相關(guān)研究表明也與患者的免疫功能密切相關(guān)［1-2］。烏司他丁屬于蛋白酶抑制劑，具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，抑制多種因子產(chǎn)生，清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用［3］。此外，烏司他丁對(duì)改善應(yīng)激患者的免疫功能具有一定效果。本組研究旨在探討烏司他丁對(duì)膿毒血癥患者免疫功能的影響，以指導(dǎo)臨床疾病的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年1月至2013年5月就診于我科的106例膿毒血癥患者為研究對(duì)象，所有患者均符合《2001年國(guó)際膿毒血癥定義會(huì)議關(guān)于膿毒癥診斷的新標(biāo)準(zhǔn)》［4］。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病患者;②年齡≤18歲的患者;③拒絕積極治療的患者;④近半年內(nèi)接受如放化療及免疫抑制等治療的患者。將上述患者按照數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組(53例)和觀察組(53例)，兩組患者在性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等方面具有可比性(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 兩組患者均給予積極常規(guī)治療，如生命體征監(jiān)測(cè)、抗感染、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，必要時(shí)給予呼吸機(jī)輔助治療。觀察組在此基礎(chǔ)上給予烏司他丁(國(guó)藥準(zhǔn)字:H19990134，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)，10萬(wàn)U溶于500 mL的5%葡萄糖或生理鹽水中，2次/d，根據(jù)年齡及癥狀進(jìn)行調(diào)整。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 抽取兩組患者治療前及治療1周后清晨空腹外周血5 mL，常規(guī)抗凝處理;EPIC-SXL-MCL流式細(xì)胞儀測(cè)定T細(xì)胞亞群，采用美國(guó)BectonDickinson公司生產(chǎn)的 CD3-PE-CY5、CD4PE、CD8PE試劑盒;酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清TNF-α及IL-10，試劑盒由武漢科隆生物科技有限公司提供。

表1 兩組患者基線資料比較(±s，例)

表1 兩組患者基線資料比較(±s，例)

組別 例數(shù) 性別(男/女) 年齡(歲) APACHEⅡ評(píng)分(分) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)對(duì)照組53 32/21 70.6 19.5±0.6 20.7±0.7觀察組 53 29/24 72.1 20.0±0.3 19.3±0.9 P值0.683 0.373 0.529 0.419

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前，對(duì)照組患者血清CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值，以及TNF-α和IL-10水平與觀察組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后，觀察組患者 CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+比值明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，而兩組患者CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后，觀察組TNF-α及IL-10水平明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2、表 3。

表2 兩組患者淋巴細(xì)胞亞群比較(±s)

表2 兩組患者淋巴細(xì)胞亞群比較(±s)

注:*與對(duì)照組患者治療后比較，P＜0.05

項(xiàng)目對(duì)照組(n=53)治療前 治療后觀察組(n=53)治療前 治療后CD3+(%) 43.8±9.2 45.7±8.5 44.2±9.5 52.3±11.2*CD4+(%) 25.6±7.3 28.1±6.9 25.5±7.7 33.5±8.8*CD8+(%) 22.8±6.0 20.1±7.3 21.9±6.7 22.1±6.3 CD4+/CD8+ 1.2±0.6 1.2±0.3 1.3±0.1 1.6±0.4*

表3 兩組患者TNF-α和IL-10比較(±s)

表3 兩組患者TNF-α和IL-10比較(±s)

注:#與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別 TNF-α(μg/L) IL-10(μg/L)對(duì)照組 治療前259.3±39.6 86.3±14.7(n=53) 治療后 243.5±27.8 82.1±15.2觀察組 治療前 260.1±41.2 85.8±16.1(n=53) 治療后 153.8±33.4# 71.2±10.1#

3 討論

臨床常見(jiàn)的肺部和腹部感染、膽囊及膽管炎癥、軟組織蜂窩織炎、泌尿系感染、腦膜炎及腦膿腫等，如不能及時(shí)有效地控制均有可能發(fā)生膿毒血癥;其他如嚴(yán)重?zé)齻⒍喟l(fā)傷、外科手術(shù)后等患者也較易發(fā)生膿毒血癥，同時(shí)也常見(jiàn)于有慢性疾病的患者如糖尿病、慢性阻塞性支氣管、白血病、再生障礙型貧血和尿路結(jié)石等［5-6］。有關(guān)膿毒血癥的發(fā)病機(jī)制尚不明了，其發(fā)生、發(fā)展與復(fù)雜的全身炎癥網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)、基因多態(tài)性、免疫功能障礙、凝血功能異常、組織損傷以及宿主對(duì)不同感染病原微生物及其毒素的異常反應(yīng)等多個(gè)方面有關(guān)［7-8］。其中膿毒血癥患者免疫功能紊亂是重要因素之一，主要特征表現(xiàn)為遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)喪失、清除病原體的能力降低、容易發(fā)生醫(yī)源性感染。膿毒血癥患者機(jī)體免疫功能紊亂的機(jī)制主要包括［9］:(1)作為免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)細(xì)胞T細(xì)胞功能失調(diào)，炎癥介質(zhì)向抗炎反應(yīng)方向傾斜，抗炎因子增多，致炎因子明顯減少;(2)患者出現(xiàn)免疫能力麻痹，即細(xì)胞凋亡與免疫無(wú)反應(yīng)性，T細(xì)胞對(duì)特異性抗原刺激不發(fā)生反應(yīng)性增殖或分泌細(xì)胞因子。

烏司他丁是從健康成人尿液中提取的廣譜胰蛋白酶抑制劑，可以對(duì)多種蛋白酶產(chǎn)生抑制作用，消除其活性，并且可以穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，清除氧自由基及抑制多種炎癥介質(zhì)釋放，通過(guò)阻止細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)與白細(xì)胞之間的相互作用，有保護(hù)機(jī)體重要臟器的功能［10-11］。烏司他丁可以有效抑制內(nèi)毒素的釋放，減少TNF-α和IL-10的產(chǎn)生，防止炎癥因子“瀑布樣”級(jí)聯(lián)反應(yīng)。膿毒血癥患者機(jī)體天然免疫反應(yīng)發(fā)生障礙，免疫障礙特征主要表現(xiàn)為喪失遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)、不能清除病原體、易患醫(yī)源性感染。在膿毒血癥和多器官功能不全綜合征中促炎細(xì)胞因子TNF-α是引發(fā)細(xì)胞凋亡加速的主要誘導(dǎo)物，低水平的TNF-α或其局限而未擴(kuò)散到全身可提高細(xì)胞免疫反應(yīng)、激活機(jī)體防御功能、減少感染發(fā)病率。本組研究結(jié)果顯示，加用烏司他丁治療的膿毒血癥患者其淋巴細(xì)胞亞群明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，提示烏司他丁有助于提升輔助淋巴細(xì)胞，而減少了殺傷性淋巴細(xì)胞。同時(shí)，烏司他丁具有抑制TNF-α和IL-10的產(chǎn)生，可能是其抑制了內(nèi)毒素活化的單核細(xì)胞功能的結(jié)果，因此改善了膿毒血癥患者免疫功能。

綜上所述，烏司他丁可改善膿毒血癥患者免疫功能，值得臨床應(yīng)用。

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