炎癥因子TNF—α與糖尿病心肌病的關(guān)系

姜妍 高福佳 金玲 王妍 韓淑英

摘要：糖尿病性心肌?。―CM）是由糖尿病引起的具有特殊表型的心肌病。急性應(yīng)激反應(yīng)具體體現(xiàn)的靶器官心臟—糖尿病，逐步導(dǎo)致心肌疾病的慢性病理過程。常見的系統(tǒng)紊亂主要變現(xiàn)在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體系、基因差異表達(dá)和細(xì)胞程序性死亡等一系列表現(xiàn)。糖尿病心血管并發(fā)癥的主要病因是高糖血癥，并且炎癥反應(yīng)也扮演著十分重要的角色[1]。TNF-α在DCM的發(fā)生發(fā)展中是否具有病理作用，目前還不很清楚。但在DCM的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。本文就糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)理中關(guān)于炎性機(jī)制的研究近況做一簡要綜述。

關(guān)鍵詞：炎癥因子；TNF-α；糖尿病心肌?。魂P(guān)系

TNF-α通過大量研究報道，有證據(jù)顯示與相關(guān)心臟毒素蛇毒和阿霉素等相近似均與引起心臟毒性密切相關(guān)。根據(jù)Sun研究團(tuán)隊所得數(shù)據(jù)顯示：鼠野生型C57/BL以及敲除鼠TNF-α基因（TNF-/-）于主動脈結(jié)扎手術(shù)后3周和7周后，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)TNF-α水平于野生型小鼠心臟大幅度增加，與此同時伴隨一系列心肌細(xì)胞凋亡，特別是表現(xiàn)在基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）活性上調(diào)。隨之而來的炎癥反應(yīng)、心臟肥厚以及心功能降低等一系列表現(xiàn)。反向性表現(xiàn)體現(xiàn)在小鼠敲除TNF-/-基因之后，出現(xiàn)心臟細(xì)胞凋亡、肥大進(jìn)一步的表現(xiàn)是炎癥及間質(zhì)纖維化的反應(yīng)性降低，MMP-9活性下調(diào)，心功能逐步強(qiáng)化。根據(jù)以上數(shù)據(jù)分析之后得出結(jié)論， TNF-α可以調(diào)節(jié)心肌過負(fù)荷狀態(tài)下的心臟細(xì)胞程序性死亡和修復(fù)，最終導(dǎo)致心臟重構(gòu)和新功能紊亂。根據(jù)Bellahcene等人報道，他們研究團(tuán)隊的體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)分析后得出，TNF-α在全心和離體培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中均可以經(jīng)由MKK3激活p38-MAPK，反之結(jié)論一樣可證，經(jīng)由刺激TNF-α可以人為誘導(dǎo)心臟毒性。

體內(nèi)的多種細(xì)胞可以產(chǎn)生和分泌TNF-α，主要包含單核巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，于機(jī)體不同狀態(tài)下相應(yīng)的平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞亦有不同程度地表達(dá)等。值得一提的是活躍的巨噬細(xì)胞是 TNF-α天然的主要來源。筆者主要研究心肌細(xì)胞指出，成熟心肌細(xì)胞特別是在應(yīng)激情形時，也具有產(chǎn)生 TNF-α mRNA 并且翻譯成相應(yīng)蛋白質(zhì)的效能。此外， TNF -α受體于心肌細(xì)胞也有表達(dá)。由此證明，心臟是其發(fā)揮生理、病理作用的靶器官同時也肩負(fù)著TNF-α加工廠管理這角色。通過大量文獻(xiàn)報道顯示：過度表達(dá)的TNF-α在其靶細(xì)胞—心肌細(xì)胞中于心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸扮演著不可替代的角色。加工廠進(jìn)行TNF-α的生物合成，主要是首先裝配一個約 25 KD非糖基化跨膜蛋白，然后經(jīng)“質(zhì)量監(jiān)控員”蛋白酶剪裁編輯成若干個約 17 KD的成熟 TNF-α分子，“分泌型” TNF-α再于心肌細(xì)胞膜上脫落，并以51KD三聚體形式穩(wěn)定持續(xù)的進(jìn)入血液循環(huán)，其通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機(jī)制來嚴(yán)格調(diào)節(jié)。機(jī)體中TNF-αTNFR1/TNFR55有低親和力和TNFR2/TNFR75高親和力的兩種受體。TNF-α通過細(xì)胞膜上的受體介導(dǎo)發(fā)揮許多生物學(xué)活性。現(xiàn)在已經(jīng)有證據(jù)顯示：人類心臟具有上述兩種受體及相應(yīng)亞型，它們在信號通路指導(dǎo)下揭示了TNF-α的負(fù)性變肌力機(jī)制剖析了其潛在性[2]。TNF-α是細(xì)胞因子瀑布式網(wǎng)絡(luò)中的核心要素具有多種生物學(xué)活性。機(jī)體生理條件下TNF-α具有抗病毒、腫瘤、感染以及免疫調(diào)節(jié)的重要作用。但是機(jī)體病理損傷的時候，刺激過量的TNF-α生成，它可以作為炎癥介質(zhì)充當(dāng)某些病理生理過程以嚴(yán)重及免疫變態(tài)損傷的媒介。綜合以上國內(nèi)外研究提示：糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展中TNF-α扮演了無法替代的角色。其具體的可能機(jī)制進(jìn)過研究如下：①心肌細(xì)胞中存在的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4） mRNA 和經(jīng)過翻譯后蛋白質(zhì)的表達(dá)均可被TNF –α廣泛抑制。TNF –α可以擾亂心肌細(xì)胞能量代謝，使葡萄糖利用率大幅度下降。與此同時脂肪酸和酮體粉墨登場是心肌能量的主要能源。但顯然ATP對心肌的能量供應(yīng)嚴(yán)重不足。此時，可引起如鈉鉀泵活性下調(diào)，鈣離子于肌漿網(wǎng)中的被攝取率下降，等一系列病理變化，可使細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抑制心肌的舒縮功能等。另外心肌能量代謝紊亂既干擾線粒體呼吸鏈的功能又影響鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，最終心功障礙。②對成熟的心肌細(xì)胞特別是心肌乳頭肌細(xì)胞來說，TNF-α可以阻斷它們的收縮能量，產(chǎn)生具有濃度依賴性質(zhì)的的負(fù)性變力作用。早期效應(yīng)過程中，TNF-α被國內(nèi)外研究學(xué)者一致認(rèn)為是由于鞘氨醇（TNFR1后鞘脂代謝產(chǎn)生）所介導(dǎo)。當(dāng)鞘氨醇有效阻斷肌漿網(wǎng)上的 Ryanodine受體的時候，胞內(nèi)鈣離子流動大幅減少，便顯出負(fù)性肌變力作用。NO是TNF-α晚期效應(yīng)的主要依賴要素，對鈣離子肌絲的敏感性降低可以使心肌收縮障礙保持一個持續(xù)狀態(tài)。③TNF-α于心肌重構(gòu)亦實扮演了重要劫色，它可誘導(dǎo)原癌基因c-myc mRNA以及 c-fos mRNA 持續(xù)高表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞以及纖維母細(xì)胞一直處于高合成狀況下，細(xì)胞分裂增殖旺盛，前者引起心肌間質(zhì)膠原蛋白的沉著，心肌間質(zhì)重構(gòu)。后者過度表達(dá)收縮功能較差的胎兒型同工蛋白，這即是膠原纖維沉積和間質(zhì)纖維化性心肌細(xì)胞的重構(gòu)， TNF-α也能促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和纖維母細(xì)胞的分裂增生，參與心肌細(xì)胞的調(diào)亡?？纱碳ば募〗M織合成釋放NO促發(fā)心肌細(xì)胞調(diào)亡。亦可以通過促使原癌基因持續(xù)高表達(dá)，加速細(xì)胞的程序性死亡。④TNF-α在機(jī)體中扮演炎癥介質(zhì)的角色，可使中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛大量的被刺激，積極參加到微循環(huán)障礙中去。多種黏附分子表達(dá)與日俱增，血管內(nèi)皮受損嚴(yán)重，導(dǎo)致大部分中性粒細(xì)胞聚集成簇，凝血系統(tǒng)活躍，這一系列變化便于血清蛋白及糖蛋白樣物質(zhì)沉積，小栓子阻塞血管的情況悄然產(chǎn)生。凝血酶原亦可以被TNF-α直接刺激后達(dá)到活躍狀態(tài)，拮抗阻滯抗凝蛋白C旁路及纖溶激活酶合成等作用，介導(dǎo)血管內(nèi)膜大量增生等。刺激膠原產(chǎn)生和成纖維細(xì)胞增殖也是TNF-α另一個主要的作用。綜上所述，這些反應(yīng)最終結(jié)果都是促進(jìn)小動脈基底膜增厚，使血管纖維化，最終導(dǎo)致冠脈血流儲備（CFR）下降的糖尿病心肌病的微血管病。

結(jié)論：目前大量證據(jù)支持存在糖尿病心肌病，糖尿病患者更易發(fā)生心血管并發(fā)癥及心力衰竭，且其患病率伴隨肥胖的流行而增加。提示研發(fā)新的天然藥物治療方法具有重要意義。人們提出并研究了很多可能有關(guān)糖尿病心肌病的發(fā)的潛在機(jī)制，其中有些針對性措施已在臨床前模型中被證實能改善糖尿病心肌病的病理特征。而TNF-α是否可以促進(jìn)自體吞噬、microRNAs及表觀遺傳學(xué)等機(jī)制？仍有待進(jìn)一步的研究。因此， TNF-α與糖尿病心肌病發(fā)病的基本機(jī)制尚需我們進(jìn)一步闡明，并將其結(jié)果從臨床前模型研究向人類試驗轉(zhuǎn)化。（作者單位：1.河北聯(lián)合大學(xué)冀唐學(xué)院；2.河北聯(lián)合大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院；3.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）

參考文獻(xiàn)

[1]Cai L， Wang Y， Zhou G， et al. Attenuation by metallothionein of early cardiac cell death via suppression of mitochondrial oxidative stress results in a prevention of diabetic cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol，2006， 48（8）：1688-1697.

[2]Sun M， Chen M， Dawood F， et al. Tumor necrosis factor-alpha mediates cardiac remodeling and ventricular dysfunction after pressure overload state[J]. Circulation，2007，115（11）：1398-1407.

[3]Translated withpermission from： Diabetologia volumenumber： 57， Issue Number： 4，Year of publication： 2014CopyrightSpringer-Verlag Springer is a partof Springer Science +Business Media All Rights Reserved.