基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的白細(xì)胞減少癥方藥規(guī)律分析

崔樹娜，胡雪琴，溫先榮．揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)系，江蘇 揚州 500；．中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 00700

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的白細(xì)胞減少癥方藥規(guī)律分析

崔樹娜1，胡雪琴2＊，溫先榮2
1．揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)系，江蘇 揚州 225001；2．中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700

目的 通過關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法對治療白細(xì)胞減少癥的方藥規(guī)律進(jìn)行分析，為選取適當(dāng)中藥或中藥有效成分進(jìn)行藥理機制研究提供重要指導(dǎo)。方法 以“白細(xì)胞減少”為關(guān)鍵詞，從《中醫(yī)臨床診療文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫》中收集數(shù)據(jù)。對數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析，并通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析探討藥物配伍。結(jié)果 中醫(yī)治療白細(xì)胞減少癥前20種藥物中，最多的是補虛藥（17種），其次為活血化瘀藥（2種）、利水滲濕藥（1種）；前三位分別為黃芪（416次），當(dāng)歸（322次），雞血藤（258次）。由關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出，前三種關(guān)聯(lián)規(guī)則為：熟地黃、補骨脂、雞血藤=＞當(dāng)歸；熟地黃、補骨脂、雞血藤、黃芪=＞當(dāng)歸；黨參、當(dāng)歸、熟地黃、白術(shù)=＞黃芪。3~5味中藥的頻繁項集分別是：當(dāng)歸、雞血藤、黃芪（3味藥）；當(dāng)歸、補骨脂、雞血藤、黃芪（4味藥）；當(dāng)歸、甘草、補骨脂、雞血藤、黃芪（5味藥）。結(jié)論 根據(jù)用藥頻次統(tǒng)計及數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療白細(xì)胞減少癥的基本思路是從補肝脾腎之虛來論治。

白細(xì)胞減少癥；中藥方劑；關(guān)聯(lián)規(guī)則

白細(xì)胞減少癥為常見的血液病，可發(fā)于任何年齡，白細(xì)胞減少可導(dǎo)致機體免疫下降，誘發(fā)機會致病菌感染，甚至危及生命[1-2]。目前西藥臨床療效不盡人意[3]。中醫(yī)在治療上有著獨特的優(yōu)勢和豐富的臨床經(jīng)驗，但是還沒有相應(yīng)系統(tǒng)的整理和挖掘[4-5]。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)通過從已存的數(shù)據(jù)庫中的大量數(shù)據(jù)中選取合適的數(shù)據(jù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)處理、轉(zhuǎn)換等工作，再進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與結(jié)果評估等一系列過程，從而發(fā)現(xiàn)未知的新事實[6]。目前對于白細(xì)胞減少癥尚未見利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)來探索方藥規(guī)律的報道。因此，希望通過對方藥規(guī)律的挖掘，為選取適當(dāng)中藥或中藥有效成分進(jìn)行藥理機制研究提供重要指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

本研究數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研制開發(fā)的《中醫(yī)臨床診療文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫》。該庫用人工摘錄的方式從中醫(yī)臨床文獻(xiàn)中收集病例采集人群、疾病證候、方劑、中藥相關(guān)信息。中醫(yī)藥臨床文獻(xiàn)的選擇標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為人類，文獻(xiàn)類型包括臨床試驗、對照試驗、隨機對照試驗、Meta分析等。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、經(jīng)驗總結(jié)、理論探討、實驗研究等。以“白細(xì)胞減少”及“中醫(yī)藥”為關(guān)鍵詞在《中醫(yī)臨床診療文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫》中檢索，時間跨度1998-2008年，共納入有效文獻(xiàn)678篇。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘

1.2.1 描述性分析 準(zhǔn)備工作包括數(shù)據(jù)準(zhǔn)備及清理。數(shù)據(jù)準(zhǔn)備及清理主要是將同種中藥的不同名稱統(tǒng)一及對重復(fù)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，再用 Access建立數(shù)據(jù)庫。其次，各藥使用頻率為該中藥的使用次數(shù)與所有方劑里全部中藥的總數(shù)之比。

1.2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘 采用SAS 9.2 for Windows 中的 Enterprise Miner模塊為挖掘工具來探討方劑配伍。關(guān)聯(lián)是指兩個或多個變量的取值之間存在某種規(guī)律性。關(guān)聯(lián)規(guī)則具有如下兩個重要的屬性：支持度：P(A∪B)，即A和B這兩個項集在事務(wù)集D中同時出現(xiàn)的概率。置信度：P(B｜A)，即在出現(xiàn)項集 A的事務(wù)集D中，項集B也同時出現(xiàn)的概率。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

包括補充缺失數(shù)據(jù)，刪除錯誤數(shù)據(jù)，并根據(jù)中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所編寫的《中醫(yī)藥主題詞表》和《中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)表》對方劑名稱、中藥名稱、疾病名稱和證候名稱進(jìn)行規(guī)范。

2 結(jié)果

2.1 方劑分析

對678篇文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計，共涉及方劑376首。其中，升白湯185次（49.2%）；當(dāng)歸補血湯24次（6.38%）；驢膠補血沖劑23次（6.12%），結(jié)果見表1。

表1 使用前10位的方劑名及頻次

2.2 用藥分析

有效文獻(xiàn)中共有290味中藥。使用前20個高頻中藥分別為黃芪、當(dāng)歸、雞血藤、白術(shù)、黨參、枸杞子、女貞子、甘草、熟地黃、補骨脂、茯苓、黃精、白芍、菟絲子、何首烏、阿膠、大棗、人參、山藥、淫羊藿。從藥味看，補骨脂、白芍、淫羊藿以辛、苦、酸為主味，其他均以甘味為主。從藥性看，無大寒、大熱藥物；寒性藥物有白芍、女貞子；平性藥物有黨參、枸杞子、茯苓、黃精、阿膠、山藥、甘草；微溫藥物有人參、熟地黃、黃芪、菟絲子；溫性藥物有當(dāng)歸、雞血藤、白術(shù)、補骨脂、何首烏、大棗、淫羊藿。從歸經(jīng)看，心、肝、脾、胃、肺、腎六經(jīng)均有分布，以肝、腎、脾三經(jīng)為主（見圖1）。從藥物類別看，以補虛藥為主（17種），活血化瘀藥次之（2種），結(jié)果見表2。

圖1 20味高頻中藥歸經(jīng)頻數(shù)

表2 高頻中藥用藥頻次、性味歸經(jīng)及類別

2.3 高頻組合中藥用藥特點分析

本研究采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，設(shè)定支持度最小閾值為0.014，置信度最小閾值為0.8，相關(guān)度1.0，通過頻繁項集挖掘找到中藥的高頻組合，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘出中藥之間的強關(guān)聯(lián)關(guān)系。通過頻繁項集挖掘，前10位的頻繁項集有當(dāng)歸、黃芪；雞血藤、黃芪；白術(shù)、黃芪；當(dāng)歸、雞血藤；黨參、黃芪等。藥物配伍以補氣活血為主，其中最常用的為當(dāng)歸、黃芪（見表3）。

表3 方藥頻繁項集挖掘結(jié)果

置信度最高的組合是熟地黃、補骨脂、雞血藤=＞當(dāng)歸，置信度為100%，說明在熟地黃、補骨脂、雞血藤出現(xiàn)的時候，當(dāng)歸出現(xiàn)的幾率是100%（見表4）。

表4 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘結(jié)果

2.4 小處方組合統(tǒng)計

使用關(guān)聯(lián)規(guī)則的 Apriori算法得出支持度前 10位的小處方，表示這些中藥組合的頻次出現(xiàn)最多（見表5）。這些小處方是基于臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)篩選出來的，可供臨床、藥理、藥化研究者參考。

表5 支持度前10位的小處方（3～5味中藥的頻繁項集）

3 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，在治療白細(xì)胞減少癥時，多采用補虛藥配合活血藥，其中補虛藥多以補益肝脾腎為主。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,脾胃為后天之本，運化水谷，化生氣血，脾虛則氣血生化無源；腎藏精，主骨生髓，為先天之本，腎精虛則髓不能滿，血不能化生，故而表現(xiàn)出氣血損傷、脾胃虛弱、肝腎虧虛等證候[3]。用黃芪、白術(shù)、茯苓等健脾益氣，使脾氣健運則氣血生化有源；用枸杞子、菟絲子、女貞子等滋補腎精，使腎精充足；用甘草、大棗、阿膠、雞血藤益氣養(yǎng)血，既益后天之脾胃，又固先天之腎精。使用頻率較高的藥對為當(dāng)歸、黃芪；雞血藤、黃芪；白術(shù)、黃芪等，也充分體現(xiàn)了補氣活血的思路。

從現(xiàn)代藥理研究來看，當(dāng)歸多糖能促進(jìn)造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞的增殖分化，直接或間接地誘導(dǎo)、激活造血微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，從而產(chǎn)生造血效應(yīng)[7-8]。雞血藤中的兒茶素類化合物（兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素）、芒柄花素、間苯三酚及丁香酸，具有一定的促進(jìn)造血細(xì)胞增殖的作用，其中兒茶素的刺激增殖活性最強，其可通過誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6（IL-6）和GM-CSF mRNA的表達(dá)，促進(jìn)正常小鼠骨髓細(xì)胞進(jìn)入增殖周期[9]；雞血藤總黃酮可促進(jìn)IL-3的分泌及調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平[10-11]。女貞子醇提物及其活性成分齊墩果酸均能對抗環(huán)磷酰胺致白細(xì)胞數(shù)下降[12]。阿膠能夠促進(jìn)機體造血干細(xì)胞的增殖和分化，有效改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少，增加骨髓細(xì)胞的增殖指數(shù)、造血干細(xì)胞的百分率，升高血清中的IL-3和GM-CSF的含量[13]。

本文通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘得出中藥治療白細(xì)胞減少癥的一些藥物組合規(guī)律，這些規(guī)律還需要臨床專家進(jìn)一步解釋和驗證，這也將成為本課題組今后研究工作的方向。研究中藥治療白細(xì)胞減少癥的方藥規(guī)律不僅可以為臨床醫(yī)生提供有意義的參考，也對深入研究中藥升高白細(xì)胞作用分子機制有重要的參考意義。

[1]劉俊波.白細(xì)胞減少癥的中醫(yī)藥治療概況[J].陜西中醫(yī), 2005,26(10)：1121-1122.

[2]李馳榮,朱羞陽.白細(xì)胞減少癥的中醫(yī)治療歸納[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2008,17(10)：636-638.

[3]袁曉輝.六君子湯治療化療致白細(xì)胞減少的療效分析[J].中醫(yī)藥信息,2009,26(1)：52-54.

[4]李小平,陳震,黃雯霞.中醫(yī)藥治療化療后白細(xì)胞減少癥的Meta分析[J].上海中醫(yī)藥雜志,2003,37(8)：52-55.

[5]向婷婷,曾柏榮.中醫(yī)藥防治放化療白細(xì)胞減少癥臨床研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2011,17(8)：112-114.

[6]紀(jì)榮芳,牛建昭,許樹強,等.從數(shù)據(jù)挖掘角度看中醫(yī)藥治療健忘與癡呆[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報,2006,20(6)：337-340.

[7]柳永青.當(dāng)歸的化學(xué)成分與生物活性[J].航空航天醫(yī)藥, 2009,20(11)：127-128.

[8]溫悅，傅正毅，賴艷，等.當(dāng)歸多糖的藥理作用研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2012,9(30)：27-29.

[9]梁寧，韋松基，林啟云.雞血藤總黃酮對血虛小鼠抗貧血作用及機理研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2009,20(2)：362-363.

[10]鄧家剛，梁寧，林啟云.雞血藤總黃酮對血虛模型小鼠造血功能的影響[J].中草藥,2007,38(7)：1055-1056.

[11]應(yīng)軍，肖百全，楊威，等.雞血藤提取物對環(huán)磷酰胺致白細(xì)胞低下大鼠的影響[J].中草藥,2011,42(4)：752-755.

[12]戴培興，陳玲，藍(lán)樹彬.女貞子中的升白細(xì)胞有效成分的實驗研究[J].中成藥研究,1982(1)：42-43.

[13]鄭筱祥，楊勇，葉劍鋒，等.東阿阿膠的升白作用及機制研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2005,22(2)：102-105.

Determining the Effects of Chinese Medicine on Leucopenia as Through Association Rules Mining

Cui Shuna1, Hu Xueqin2*, Wen Xianrong2
(1. Department of Integrated Chinese and Western Medicine, Medical College of Yangzhou University, Jiangsu Yangzhou 225001, China; 2. Information Institute of Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medicine Sciences, Beijing 100700, China)

ObjectiveTo analyze the association rules of Chinese drug compatibility used for leucopenia treatment and provide the some informational guidance for the experimental study of Chinese medicine on the leucopenia.MethodsData collected from Chinese Clinical treatment database by using leucopenia as keyword. The data were analyzed by descriptive study, and then analyzed the hidden patterns by association rules methods.Results20 kinds of Traditional Chinese Medicine (TCM) used most frequently in treating leukopenia belong to three different categories. Arranged in decreasing order of frequency, they are tonics, drug for invigorating blood circulation and eliminating stasis and drugs for eliminating dampness. Huangqi, Danggui and Jixueteng are used most frequently. The top 3 association rules patterns are Shudihuang, Buguizhi, Jixueteng => Danggui; Shudihuang, Buguzhi, Jixueteng, Huangqi => Danggui; Dangshen, Danggui, Shudihuang, Baizhu => Huangqi. Three to five frequent item sets are Danggui, Jixueteng, Huangqi(three drugs); Danggui, Buguizhi, Jixueteng, Huangqi(four drugs); Danggui, Gancao, Buguzhi, Jixueteng, Huangqi(five drugs). Conclusion To treat the deficiency of spleen and kidney is the basic idea of TCM treating leucopenia disease.

Chinese medicine formula; leucopenia; association rules

*通訊作者：胡雪琴，副研究員，研究方向：中醫(yī)藥信息學(xué)。E-mail: huxq@mail.cintcm.ac.cn

10.3969/j.issn.2095-5707.2014.01.008

江蘇省中醫(yī)藥局科技項目（LZ13248）；江蘇省高校自然科學(xué)研究項目（13KJB310022）；揚州大學(xué)高層次人才科研啟動基金（0474910015683）；中國博士后基金（2013M541741）；中國中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費自主選題項目（ZZ070323）

崔樹娜，講師，研究方向：中藥藥理學(xué)。E-mail: sncui@yzu.edu.cn

2013-10-24，編輯：季巍?。?/p>