關節(jié)炎及風濕性疾病的最新研究進展

雋武

關節(jié)炎及風濕性疾病的病因、治療等的研究，在全世界開展地十分廣泛且深入，現(xiàn)將某些最新的進展介紹如下。

關于類風濕關節(jié)炎（RA）的發(fā)病機制

2013年的多項研究提示，腸道中普氏菌（P.copri）的增殖可能與關節(jié)炎的易感性相關。研究者發(fā)現(xiàn)，75%初診的類風濕關節(jié)炎患者攜帶普氏菌，而普氏菌的基因與類風濕關節(jié)炎的SE位點有一定的相關性。

長期飲用碳酸飲料、吸煙、體重超標等可能增加類風濕關節(jié)炎的患病風險，其中，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院研究人員發(fā)現(xiàn)，類風濕關節(jié)炎發(fā)病風險程度與吸煙時間長短和吸煙量有關，即使戒煙15年后，患類風濕關節(jié)炎危險仍會增高2倍左右，這在女性人群中尤其明顯。而長期吃魚攝入的“ω-3”多元不飽和脂肪酸、低/中量飲酒等可能是防止罹患類風濕關節(jié)炎的保護因素，魚油可降低三聯(lián)疾病修飾型抗風濕藥物治療類風濕關節(jié)炎的失敗率。疾病修飾型抗風濕藥物（DMARD）是指一類可減緩或阻止類風濕關節(jié)炎中免疫系統(tǒng)對關節(jié)的攻擊，從而緩解疼痛和腫脹，并可能延緩或阻止關節(jié)損傷進展的藥物，但對已發(fā)生的關節(jié)損傷無效。

早期類風濕關節(jié)炎患者及具有患類風濕關節(jié)炎風險患者的痰液中可檢測到類風濕關節(jié)炎相關自身抗體，提示肺臟可能是類風濕關節(jié)炎自身免疫的早期靶點，也可能是其發(fā)生免疫紊亂的起始部位。北京大學人民醫(yī)院何菁等學者的研究發(fā)現(xiàn)，類風濕關節(jié)炎患者體內(nèi)存在一種新型免疫細胞——前體濾泡輔助性 T 細胞（pTfh），該細胞具有促進致病性T、B細胞活化及自身抗體產(chǎn)生的重要作用，與類風濕關節(jié)炎病情嚴重程度相關，可能是疾病活動的監(jiān)測指標之一。

美國約翰斯·霍普金斯大學醫(yī)學院研究者們證實，DNA甲基化是類風濕關節(jié)炎遺傳風險的調節(jié)因子之一。

關于系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的發(fā)病機制

趨化因子配體4（CXCL4）水平與系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)癥的表現(xiàn)相關。萊尼范博恩等通過從健康對照與系統(tǒng)性硬化癥患者體內(nèi)分離出漿細胞樣樹突狀細胞，進行蛋白質組學的分析和比較，結果發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性硬化癥患者的趨化因子配體4水平明顯升高，并與并發(fā)癥（如肺纖維化、肺動脈高壓）的表現(xiàn)和發(fā)展相關。

系統(tǒng)性硬化癥患者的腫瘤及冠心病發(fā)生風險增高。日本學者的薈萃分析顯示，系統(tǒng)性硬化癥患者腫瘤發(fā)生風險增高，特別是肺癌、肝癌、血液系統(tǒng)腫瘤和膀胱癌。男性系統(tǒng)性硬化癥患者的腫瘤發(fā)生率高于女性。

澳大利亞學者分析了850例系統(tǒng)性硬化癥患者及15787名和8802名兩組正常對照后發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性硬化癥患者的腫瘤及冠心病發(fā)生率明顯升高，肺動脈高壓發(fā)生率與腫瘤及冠心病相關，而高膽固醇血癥、糖尿病和肥胖發(fā)生率在系統(tǒng)性硬化癥患者中顯著降低。

關于干燥綜合征（SS）的發(fā)病機制

干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，又名自身免疫性外分泌腺體上皮細胞炎或自身免疫性外分泌病。

唾液腺超聲可用于診斷干燥綜合征在一項用唾液腺超聲（SGUS）診斷原發(fā)性干燥綜合征的橫斷面研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，加入SGUS評分能顯著提高診斷能力。

英國學者在一篇綜述中提到，腮腺超聲與磁共振成像（MRI）具很好的相關性，與磁共振成像和造影具有相似的診斷準確率；通過頻譜多普勒獲得腺體血流信號可以對原發(fā)性干燥綜合征的診斷有所幫助。然而，超聲診斷的敏感性各報告不一，大約在43%～93%之間，特異性范圍為64%～100%。

其他最近的研究提示，原發(fā)性干燥綜合征患者的高血壓和高甘油三酯血癥的患病率是年齡和性別匹配的健康對照者的2倍。

意大利學者發(fā)現(xiàn)，血清中較高的s-BlyS水平是原發(fā)性干燥綜合征合并B細胞淋巴組織增生病的特征；合并淋巴瘤或前淋巴瘤表現(xiàn)的患者，其s-BlyS的水平高于不合并兩種腫瘤的患者。

臺灣學者報告了原發(fā)性干燥綜合征病人肺部受累情況，結果提示，在臺灣，伴有肺部受累的原發(fā)性干燥綜合征患者的結局不樂觀，雖然高分辨率CT評分與肺功能的相關性較差，但高分辨率CT評分與原發(fā)性干燥綜合征的高死亡率顯著相關。

一項納入41例早期活動性干燥綜合征患者的研究探討了疾病修飾型抗風濕藥物或利妥昔單抗的療效，結果顯示，利妥昔單抗能更顯著降低疾病活動性評分及臨床指標。多項研究證實，利妥昔單抗治療系統(tǒng)受累的干燥綜合征患者的療效及耐受性良好。

關于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病機制

德國學者研究了維生素D水平與調節(jié)性 T 細胞的關系，結果發(fā)現(xiàn)，維生素D水平降低會導致系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和健康人調節(jié)性 T 細胞的遷移能力下降，而這種影響不是通過趨化因子受體4（CCR4）的表達而起作用，可能存在其他因素的影響。

2013年，馬切伊萊赫等提出了系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的腎外和腎內(nèi)致病機制。其中，腎外因素是保證正常免疫耐受機制的多個遺傳變異體為基礎，核粒子及中性粒細胞凋亡過程中釋放的核酸通過病毒核酸特異性的Toll樣受體（TLR7和TLR9）激活固有免疫和調節(jié)免疫系統(tǒng)，內(nèi)源性核粒子觸發(fā)的干擾素-α信號就像病毒感染過程中的病毒顆粒，血中樹突細胞（DC）、輔助性T細胞（Th）、B細胞及漿細胞都可導致多克隆自身免疫異常。

腎內(nèi)病因主要是抗體結合到多個腎內(nèi)自身抗原，而不是循環(huán)免疫復合物的沉積；淋巴濾泡的形成和局部抗體的產(chǎn)生增加了腎內(nèi)補體及Fc受體激活的免疫病理進程。狼瘡性腎炎（LN）發(fā)病機制的更新，為新的治療目標提供了依據(jù)。

關于多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM）的發(fā)病機制

有研究比較了多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者及對照者肌活檢中組織細胞因子和microRNA（一類由內(nèi)源基因編碼的長度和約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，它們在動植物中參與轉錄后基因表達調控）的表達差異。結果發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子在多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者中的表達顯著升高，而其骨骼肌肉分化相關性microRNAs的表達降低；進一步研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可能通過核因子通路導致microRNA異常表達，進而參與多發(fā)性肌炎/皮肌炎的病理過程。endprint

另一項研究表明，多數(shù)腫瘤相關性皮肌炎患者可出現(xiàn)抗核基質蛋白-2（NXP-2）和轉錄介導因子（TIF-1γ）抗體陽性。

美國學者通過研究發(fā)現(xiàn)，磷脂酶C1樣蛋白（PLCL1）、B淋巴酪氨酸激酶（BLK）以及趨化因子配體21（CCL21）基因的單核苷酸多態(tài)性與皮肌炎疾病相關，且與其他自身免疫性疾病的相關基因重疊。

美國關于生物標志物的研究

美國研究人員在最近的基礎研究中取得突破性進展，提供了關于身體的細胞和其他結構如何導致風濕性疾病的新信息。生物標志物（檢測疾病的實驗室和影像指標）幫助研究人員確定某個人罹患某種特定疾病的可能性，以及這種疾病在他身上可能發(fā)展到何種嚴重程度和及其預后。關于生物標志物的研究具有很大潛力，可能發(fā)現(xiàn)新的更有效的預測和監(jiān)測疾病的活動性及其對治療的反應的方法。美國研究人員正對風濕性疾病、皮膚疾病的生物標志物進行研究，包括主動識別和驗證骨關節(jié)炎和紅斑狼瘡的生物標志物。

美國建立在病人報告結果基礎上的監(jiān)測信息系統(tǒng)

美國國立衛(wèi)生研究院倡導建立以病人報告結果為基礎的監(jiān)測信息系統(tǒng)。這個項目旨在建立監(jiān)測患者報告的癥狀，如疼痛和疲勞以及與健康相關生活質量的方法，以此幫助各種慢性疾病患者。對于那些日常生活為疼痛、疲勞和其他生活質量低下所累的關節(jié)炎和其他疾病，其程度和后果很難度量。監(jiān)測這些癥狀的變化的手段將增強臨床研究和實踐，為患者提供顯著的益處。

美國有關風濕性疾病的專項研究進展

纖維肌痛。近年來，科學家們正在進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)成像的研究，更好地了解過度反應性對此類病人的疼痛刺激。他們正在研究性激素、壓力和其他因素對纖維肌痛的作用。他們也在檢驗行為治療的有效性，例如用運動、藥物、營養(yǎng)素、針灸和其他替代方法來處理疼痛、疲勞和睡眠不足等問題。

骨關節(jié)炎。美國研究人員已開始進行幾項創(chuàng)新性研究，力圖搞清骨性關節(jié)炎的發(fā)病原因和確定有效的治療和預防方法。研究人員正在確認骨關節(jié)炎的生物標志物，這將有助于開發(fā)和測試新的藥物。已經(jīng)設計一些影像學研究，旨在更好地識別和評估關節(jié)疾病的發(fā)生及其發(fā)展。

美國國家衛(wèi)生研究院補充劑和替代物醫(yī)學研究中心對膳食補充劑（氨基葡萄糖和硫酸軟骨素）的效果進行研究，以往的研究表明，它們用于骨關節(jié)炎可能是有效的。

關于遺傳和行為的研究主要集中在可能導致骨關節(jié)炎發(fā)病的因素。行為危險因素中，超重和缺乏鍛煉已經(jīng)被確定為可能導致膝關節(jié)和髖關節(jié)功能障礙。

研究人員正致力于了解酶的作用，酶似乎是造成骨性關節(jié)炎患者關節(jié)軟骨破裂的因素之一。他們也正在測試某些能夠阻止這些酶發(fā)揮作用的藥物和尋找新的方式來控制藥物。研究表明，那些以前曾發(fā)生關節(jié)損傷的年輕人更容易罹患骨關節(jié)炎。這些研究強調，需要加強預防關節(jié)損傷和適當使用體育設備的教育。這一研究結果也促使科學家尋找關節(jié)受損后預防關節(jié)軟骨破壞的方法。

類風濕性關節(jié)炎。研究人員正在試圖尋找類風濕關節(jié)炎的病因，以使他們可以開發(fā)更好的和更有針對性的治療方法。他們正在檢查內(nèi)分泌（激素）、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的作用，以及這些系統(tǒng)與環(huán)境因素、遺傳因素相互作用并促發(fā)類風濕關節(jié)炎的方式。一些科學家正試圖確定引發(fā)類風濕性關節(jié)炎的病原體。另一些研究者正在試圖弄清某些酶（一些促發(fā)人體內(nèi)生化反應的特殊蛋白質）在破壞軟骨中所起的作用。研究人員也在試圖辨別使有些人比別人有更高罹患風險的基因因素。

此外，科學家們正在尋求治療類風濕性關節(jié)炎的新方法。他們正在研制新的藥物、試驗基因療法、開發(fā)某些生物劑，它們能選擇性地阻斷某些免疫系統(tǒng)與炎癥有關的活性，某些生物藥物已經(jīng)獲得批準。這些藥物包括：依那西普（Enbrel）和英夫利昔單抗（Remicade），它們能阻斷細胞因子或被稱為腫瘤壞死因子（TNF）的化學信使；阿那白滯素（kineret），它能阻止細胞因子白細胞介素-1（IL-1）；阿貝西普（Orencia），它能干擾一些細胞（如T淋巴細胞）的功能。上面所提到的這些細胞促發(fā)類風濕性關節(jié)炎。對于上述生物制品的隨訪研究已經(jīng)表明，它們不僅緩解類風濕性關節(jié)炎的癥狀，還能阻止關節(jié)被破壞。

最近，科學家發(fā)現(xiàn)，某種被稱為抗瓜氨酸抗體的蛋白質的存在可以幫助識別早期類風濕關節(jié)炎患者。這使得醫(yī)生及時開始積極的早期治療和防止關節(jié)受損。研究人員正繼續(xù)尋找生物標志物識別具有惡性疾病的風險以及那些最有可能響應某種特定的治療的患者。

研究人員也正在研究用非藥物方法治療類風濕性關節(jié)炎，食物中如綠茶、魚油、琉璃苣油。還通過練習放松身體等鍛煉。

硬皮病。當前對硬皮病的研究集中于過量的膠原蛋白，血管損傷和異常的免疫系統(tǒng)活性。研究人員希望發(fā)現(xiàn)這三個要素如何相互作用以促發(fā)硬皮病。在一些研究中，研究人員已經(jīng)在罹患硬皮病數(shù)年前曾經(jīng)懷孕的婦女的血液和皮膚中發(fā)現(xiàn)胎兒細胞的存在。這些研究表明，胎兒細胞可能對硬皮病發(fā)揮某種作用?？茖W家正在繼續(xù)研究這一發(fā)現(xiàn)的意義。

科學家們還試圖更好地了解一種發(fā)生在硬皮病患者身上的器官并發(fā)癥，試圖發(fā)現(xiàn)可能影響哪些人罹患這些并發(fā)癥的最大的因素。

還有一種治療方法研究正在進行之中，集中于紫外線能否有效軟化硬皮病患者增厚的皮膚。其他研究則已經(jīng)表明，影響循環(huán)的藥物可以改善硬皮病患者的癥狀。

脊柱關節(jié)病。研究人員正在努力了解造成脊柱關節(jié)病的遺傳和環(huán)境因素，其中包括銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎、反應性關節(jié)炎、關節(jié)炎相關的炎癥性腸道疾病。他們也在尋找決定疾病的嚴重程度和相關的眼部疾患并發(fā)癥的遺傳因素，并為疾病及其并發(fā)癥尋找潛在的治療方法。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡。研究人員正在研究遺傳因素、環(huán)境因素和荷爾蒙因素如何影響系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病。他們正試圖找出為什么紅斑狼瘡在某特定的人群中更常見或更嚴重的原因，他們在確認可能引發(fā)紅斑狼瘡的基因方面已經(jīng)取得進展。研究人員還繼續(xù)研究引發(fā)自身免疫性疾病如紅斑狼瘡等的細胞學和分子學基礎。治療研究方面，有前途的領域包括：生物制劑；新的、更有選擇性的抑制免疫系統(tǒng)的藥物；骨髓移植以糾正免疫異常。

與普遍認為雌激素可使病情惡化的觀點相反，一研究研究已經(jīng)表明，使用雌激素作為激素替代療法和對罹患紅斑狼瘡婦女實施生育控制都是安全的。

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