人腦膠質瘤綜合治療新進展

王維軍　楊華

[摘要]人腦膠質瘤是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，大多數(shù)屬惡性，預后差，膠質瘤組織大多數(shù)呈浸潤性生長，與其周圍正常腦組織邊界不清，手術很難全切，極易復發(fā)，術中使用神經(jīng)導航、B超、功能磁共振及熒光顯色技術，大大提高了腫瘤切除的徹底程度；術后聯(lián)合放療、化療、免疫治療、基因治療等多方法聯(lián)合治療，取得長足進步，本文就人腦膠質瘤的綜合治療進展作一綜述。

[關鍵詞]人腦膠質瘤；綜合治療；新進展

[中圖分類號] R739.41 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）17-29-03

人腦膠質瘤是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，大多數(shù)屬惡性，預后差，5年生存率約25%，其中多形膠質瘤母細胞瘤（GBM）僅有3%左右，且中位生存時間僅12～18個月，年齡大于60歲的患者更短[1]?？梢娖湮：π灾螅壳澳X膠質瘤的治療仍是世界公認的難題。本文就人腦膠質瘤的綜合治療進展作一綜述。

1 外科手術治療

外科手術治療在腦膠質瘤治療中的地位早已肯定，手術切除徹底程度與患者的生存時間呈正相關，是預后的獨立因素。其基本原則：最大范圍安全切除腫瘤。即在最大程度保存正常神經(jīng)功能的前提下，最大范圍手術切除腫瘤病灶。腦膠質瘤大多數(shù)呈浸潤性生長，與其周圍正常腦組織邊界不清，手術很難全切。傳統(tǒng)手術以影像學（頭顱CT、頭顱MRI等）資料為依據(jù)，肉眼下判斷腫瘤邊界并切除腫瘤，其缺點顯而易見。微創(chuàng)意識的提高，術中手術顯微鏡的使用在很大程度上提高了腫瘤病灶的切除率，降低了手術對正常腦組織的損傷。但是顯微鏡的主要缺點是視角小，放大倍數(shù)增加后光度不足，然而神經(jīng)內窺鏡的研發(fā)及臨床應用，彌補了手術顯微鏡的不足，雖然較之傳統(tǒng)手術精準、微創(chuàng)，但仍難以達到腫瘤全切的治療目的。

隨著神經(jīng)導航系統(tǒng)的研發(fā)和在神經(jīng)外科領域的應用，在術中可對腫瘤病灶進行實時定位，提高了手術的精準度[2]。手術切除腫瘤的徹底程度關鍵在于導航的精度，而影響導航精度的因素主要是各種原因引起的腦移位，尤其是腫瘤在大腦半球淺表位置的術中移位較為明顯[3]，許多學者在術中使用B超[4]，解決了術中腦移位的問題，但其缺點是其斷面影像和真實解剖有一定差異。術中磁共振的運用也可實時糾正腦組織移位產生的誤差，明確手術

所及部位，顯示腫瘤是否完全切除，對于累及功能區(qū)皮層或功能區(qū)皮層下的腦膠質瘤，功能MRI（FMRI）可以在術前或術中對大腦神經(jīng)功能活動成像，明確腫瘤與皮層重要功能區(qū)的關系，使得在術中盡可能避開重要功能區(qū)組織，降低手術致殘率[5]。針對功能區(qū)的膠質瘤，術中喚醒麻醉技術能夠使術中的患者在清醒狀態(tài)下接受刺激，術中可以實時觀察患者神經(jīng)功能變化[5-6]，但其缺點是患者易發(fā)生舌后墜，嘔吐誤吸，增加了手術風險。近年來發(fā)現(xiàn)術中應用5-氨基乙酰丙酸（5-Aminolevulinic Acid，5-ALA）熒光顯色技術，使得腫瘤組織顯色，邊界能清晰顯示，尤其在顯示殘留腫瘤方面更為敏感[6]。該方法明顯提高了術中對腫瘤邊界的識別，提高了腫瘤的切除徹底程度，明顯優(yōu)于普通手術方法[7-8]。

2 放療

術后放療是腦膠質瘤治療的重要方法之一[9]。正常腦細胞對放射線耐受量低，而腦膠質瘤細胞對放射線敏感度低，所以傳統(tǒng)常規(guī)全腦放療其毒副性作用顯而易見。目前多主張采用局部分割放射治療，常規(guī)分割劑量選擇在60Gy[10]，功能區(qū)以及腦深部腫瘤可選用X-刀或γ-刀，并發(fā)癥少[11]。分次伽瑪?shù)吨委熭^單次治療效果明顯，尤其是在重要功能區(qū)特別能顯現(xiàn)[12]。三維適形放療（3D-CRT）可在保護正常腦組織的同時進一步提高靶區(qū)劑量，從而有效地降低了放射治療的合并癥和提高生存率。3D-CRT是用非共面上的5～9條射線束，從不同角度聚集于靶區(qū)，增加了靶區(qū)的射線劑量，同時減少了對周圍正常腦組織損害。適形調強放療（IMRT）是三維適形放療的先進形式，在靶區(qū)可得到更高射線劑量，而且在靶區(qū)內射線劑量更均勻，對周圍正常腦組織損害更小。Pirtoli 等[13]采用該技術治療高級別膠質瘤取得較好療效，有效減少了對正常腦組織放射性損傷。放療同時應及時給予脫水藥物以緩解放射性水腫反應[14]。

3 化療

近幾年來研究證實，尤其對Ⅲ、Ⅳ級腦膠質瘤進行術后放療和化療可提高患者生存率。治療腦膠質瘤的藥物主要包括：亞硝脲類藥物、烷化劑和挽救性藥物。其中最有效的是第二代烷化劑替莫唑胺（TMZ），口服給藥，吸收好，生物利用度高；分子小，具有很好的親脂性，能通過血腦屏障，在腦脊液中血藥濃度能穩(wěn)定地達到血漿中濃度的30%～40%；臨床療效好，尤其是對于復發(fā)性膠質瘤的治療[15]。Riina等[16]采用氣囊輔助高選擇動脈內灌注化療藥物治療膠質瘤，效果理想。

4 免疫治療和基因治療

免疫治療是目前膠質瘤治療研究的又一新熱點，由于免疫治療可以調動人體自身的免疫系統(tǒng)，產生特異性抗腫瘤免疫反應，理論上是最理想的膠質瘤治療方法，目前免疫治療策略有以下幾點：（1）抗體及配體介導的免疫治療。（2）以抗原呈遞細胞（APC）為基礎的免疫治療。外周循環(huán)中的APC細胞包括巨噬細胞、B淋巴細胞和骨髓來源的樹突狀細胞。以樹突狀細胞（dendritic cells，DC）為基礎的細胞疫苗研究較多。樹突狀細胞具備強大的抗原遞呈功能，能夠初始化及控制相應免疫應答。孟慶海等[17]的實驗顯示，DC疫苗還可提高荷瘤宿主（大鼠）的細胞免疫水平，能顯著延長荷瘤宿主的生存時間。（3）以效應細胞為基礎的免疫治療。（4）免疫佐劑為基礎的免疫治療。但目前所有免疫治療方案在臨床實驗中均不能完全清除腫瘤。

基因治療是通過載體介導方法將外源性遺傳物質轉染到人體靶細胞，并使其表達的達到殺滅腫瘤細胞的一系列治療方法[18-19]。常用基因治療有以下幾類：（1）抗血管生成基因治療。（2）轉染腫瘤抑制基因。（3） 基因轉染介導藥物靶向性治療（自殺基因）。（4）免疫調節(jié)基因治療。（5）細胞毒性溶細胞病毒治療。Kurimoto 等[20]研究證實對膠質瘤的動物模型采用基因治療可以延長膠質瘤動物模型的生存期。各種基因治療腦膠質瘤的策略都有一定的局限性。如酶L/前體藥物治療體系中各種前體藥物的毒性作用，血腦屏障的阻礙，外源病毒載體在體內的排斥反應，各種基因在體內不能長期穩(wěn)定表達等。endprint

5 其他治療

近來端粒酶的研究是一個熱點，通過使用端粒酶抑制劑抑制端粒酶的活性，使膠質瘤細胞不能有效合成端粒序列，從而使膠質瘤細胞發(fā)生“凋亡”，達到治愈腫瘤的目的。但人體正常生殖干細胞、血液干細胞、腸腔腺上皮細胞也有一定的端粒酶活性，端粒酶抑制劑的使用對這些組織有何影響，尚需進一步的深入研究。干細胞治療也是膠質瘤治療的又一研究熱點，Choi等[21]采用人脂肪組織分化的干細胞治療腦干膠質瘤，結果安全有效。Li等[22]將骨髓基質細胞與基因結合后注入腫瘤內，也獲得良好的治療效果。關于膠質瘤與神經(jīng)叢素A1（plexinA1）的研究近年逐漸增多，神經(jīng)叢素A1是神經(jīng)叢素（Plexins）跨膜蛋白家族中的一個亞型，是一個具有多向潛在功能的跨膜蛋白，在胚胎發(fā)生、心血管生成、神經(jīng)系統(tǒng)形成和免疫反應等方面發(fā)揮重要作用[23-26]。近年來發(fā)現(xiàn)，plexinA1與多種腫瘤細胞的增殖、腫瘤血管的增生有密切的聯(lián)系，趙向陽等[27]在胃癌中的研究發(fā)現(xiàn)胃癌中plexinA1的表達與腫瘤細胞增殖指數(shù)Ki-67和第Ⅷ因子微血管密度呈正相關，說明PlexinA1在促進腫瘤細胞增殖和調節(jié)腫瘤新生血管方面發(fā)揮重要作用。Nina等[28]進一步發(fā)現(xiàn)plexinA1作為Sema6D的受體可與VEGF（血管內皮細胞生長因子）受體VEGF-R2形成復合物，從而抑制VEGF-R2介導腫瘤血管的增生。所以，plexinA1的存在可能對惡性腫瘤起到一個促進細胞增殖，并抑制細胞凋亡的作用。神經(jīng)叢素A1關于膠質瘤的研究不斷深入，可能給膠質瘤的治療帶來新的希望。

綜上所述，術中神經(jīng)導航、B超、功能磁共振及熒光顯色技術等多種方法的聯(lián)合應用，可以提高腫瘤的切除程度，也是現(xiàn)階段手術治療的最終目標。術后膠質瘤的綜合治療是未來的發(fā)展方向，包括放、化療，尤其是免疫治療、基因治療以及端粒酶、干細胞研究的深入，給膠質瘤的徹底治愈帶來了新的希望。

[參考文獻]

[1] Li B，Zhao G，Cheng P，et al.The accuracy of survival time predicton for patients with glioma is improved by measuring mitotic spindle checkpoint gene expression[J].PloS One，2011，6（10）：625-631.

[2] 李嚴，程宏偉，馮春國，等.神經(jīng)導航定位下切除中央溝附近的腦膠質瘤[J].立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志，2010，14（2）：94-96.

[3] 劉樹永，李敏.語言血氧水平依賴功能MRI掃描在神經(jīng)外科導航手術中的應用[J].中華放射學雜志，2011，45（7）：628-631.

[4] 陳運洪.腦膠質瘤術中超聲的基礎及臨床應用研究[J].南方醫(yī)科大學學報，2008，18（23）：132-138.

[5] Yordanka N，Yordanova，Ylvide，et al.Awake surgery for WHO grade Ⅱ gliomas within“noneloquent”areas in theleft dominant hemisphere： toward a “supratotal”resection[J].Neurosurgery，2011，115（7）：232-239.

[6] Tonn JC，Stummer W.Fluorescence-guided resection of malignant gliomas using 5 -aminolevulinic acid ： practical use，risks，and pitfalls[J].Clin Neurosurg，2008，55（3）：20-26.

[7] Hefti M，von Campe G，Moschopulos M，et al.5 -aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX fluorescence in high -grade glioma surgery ： a one -year experience at a single institutuion[J].Swiss Med Wkly，2008，138（11-12）：180-185.

[8] Uwe P，Andrea B，Gabriele S，et al.Resection and survival in glioblastoma multiforme：An RTOG recursive partitioning analysis of ALA study patients[J].Neuro Onco，2008，10（6）：1025-1034.

[9] Shirai K，Suzuki Y，Okamoto M，et al.Influence of histological subtype on survival after combined therapy of surgery and radiation in WHO grade 3 glioma[J].J Radiat Res，2010，51（5）：589-594.

[10] Grossman SA，Batara JF.Current management of glioblastoma multiforme[J]. Semin Oncol，2004，31（5）：635-644.

[11] 楊建波，雷進.腦膠質瘤的伽瑪?shù)吨委熯M展[J].四川醫(yī)學，2013，34（4）：554-556.

[12] 張兆鑫，叢力寧.伽瑪?shù)斗执沃委熌X膠質瘤臨床分析[J].河北醫(yī)藥，2011，7（5）：1015-1016.endprint

[13] Pirtoli L，Rubino G，Marsili S，et al.Three-dimensional conformal radiotherapy，and high-dose fractioned stereotactic boost in a protocol-driven，postoperative treatment schedule for high-grade gliomas[J].Tumori，2009，95（7）：329-337.

[14] 楊丹，岳曉琳，張晶，等.腦膠質瘤復發(fā)與放射性腦損傷的鑒別診斷[J].實用腫瘤學雜志，2010，24（2）：120-122.

[15] 趙佳鑫，劉曉謙，董白晶.貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療復發(fā)性腦膠質瘤的初步研究[J].臨床腫瘤學雜志，2011，16（10）：920-922.

[16] Riina HA，Knopman J，Greenfield JP，et al.Balloonassisted superselective intra-arterial cerebral infusion of Bevacizumab for malignant brainstem glioma[J].Intervl Neuroradiol，2010，16（1）：71-76.

[17] 孟慶海，薄勇力，李洛.樹突狀細胞疫苗治療大鼠腦膠質瘤的實驗研究[J] .中華神經(jīng)外科雜志，2006 ，22 （1）：55-58.

[18] Castro MG，Candolfi M，kroeger K，et al.Gene therapy and targeted toxins for glioma[J]. Curr Gene Ther， 2011，11（3）：155-180.

[19] Reisoli E，Gambini E，Appolloni L，et al.Efficacy of HER2 retargeted herpes simplex virus as therapy for high-grade glioma in immunocompetent mice[J].Cancer Gene Ther，2012，19（11）：788-795.

[20] Kurimoto T，Yin Y，Omura K，et al.Long -distance axon regeneration in the mature optic nerve ： contributions of oncomodulin cAMP and pten gene deletion[J].Neurosci，2010，30（6）：15664-15663.

[21] Choi SA，Hwang SK，Wang KC，et al.Therapeutic efficacy and safety of TRAIL-producing human adipose tissuederived mesenchymal stem cells against experimental brainstem glioma[J].Neuro Oncol，2011，13（1）： 61-69.

[22] Li S，Gu C，Gao Y，et al.Bystander effect in glioma suicide gene therapy using bone marrow stromal cells[J].Stem Cell Res，2012，9（3）：270-276.

[23] Takegahara N，Takamatsu H，Toyofuku T，et al.Plexin-A1 and its interaction with DAP12 in immune responses and bone homeostasis[J]. Nat Cell Biol，2006，8：615-622.

[24] Toyofuku T，Zhang H，Kumanogoh A，et al.Dual roles of Sema6D in cardiac morphogenesis through region-specific association of its receptor，PlexinA1，with of-track and vascular endothelial growth factor receptor type 2[J].Gene Dev，2004，18（4）：435-447.

[25] Tamagnone L，Comoglio PM.To move or not to move？Semaphorin signailing in cell migration[J].EMBO Rep，2004，5：356-361.

[26] Pasterkamp RJ，Verhaagen J.Emerging roles for semaphorins in neural regeneration[J].Brain Res Brain Res Rev，2001，35：36-54.

[27] Zhao Xiang -Yang，Chen Lin，Li Yu-Hong，et al. PlexinA1 expression in gastric carcinoma and its relationship with tumor angiogenesis and proliferation[J].World J Gastroenterol，2007，13（48）：6558-6561.

[28] Nina Eissler，Charlotte Rolny.The role of immune semaphorins in cancer progression[J].Experimental Cell Research，2013，319：1635-1643.

（收稿日期：2014-04-03）endprint