丁基苯酞對(duì)腦梗死灶遠(yuǎn)隔部位繼發(fā)性損害的影響

彭凱潤，鄧兵梅，劉曉燕，楊紅軍，黎振聲，徐習(xí)

丁基苯酞對(duì)腦梗死灶遠(yuǎn)隔部位繼發(fā)性損害的影響

彭凱潤，鄧兵梅，劉曉燕，楊紅軍，黎振聲，徐習(xí)

目的：采用磁共振彌散張量成像（DTI）探討丁基苯酞治療對(duì)腦梗死患者梗死灶遠(yuǎn)隔部位繼發(fā)性損害的影響。方法：60例急性腦梗死患者隨機(jī)分為丁基苯酞組和對(duì)照組各30例。2組均給予抗血小板及基礎(chǔ)治療，丁基苯酞組加用丁基苯酞，于治療前及治療4周后行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、改良Rankin評(píng)分（mRS）及DTI掃描，分別測(cè)量梗死灶、梗死同側(cè)大腦腳及對(duì)側(cè)相應(yīng)區(qū)域的部分各向異性（FA）值。結(jié)果：治療4周后，2組患者NIHSS和mRS評(píng)分均較治療前降低（P＜0.01），丁基苯酞組低于對(duì)照組（P＜0.05）；2組患者梗死灶及同側(cè)大腦腳水平錐體束的FA值均較治療前下降（P＜0.01），丁基苯酞組的梗死灶、同側(cè)大腦腳FA值均大于對(duì)照組（P＜0.01）。結(jié)論：丁基苯酞可能通過減輕梗死后遠(yuǎn)隔損害而改善腦梗死患者的神經(jīng)功能損害。

腦梗死；繼發(fā)損害；丁基苯酞；彌散張量成像；部分各向異性

近年來，腦梗死灶遠(yuǎn)隔部位的繼發(fā)性損害逐漸受到重視[1,2]，但目前尚無藥物治療的報(bào)道。丁基苯酞（butylphthalide）可重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、保護(hù)線粒體功能、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，可改善腦梗死患者的預(yù)后[3]，但是否可減輕腦梗死灶遠(yuǎn)隔部位的繼發(fā)性損害，尚不清楚。磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種能在活體上觀察腦白質(zhì)纖維束的非侵入性檢查[4]，可作為判定皮質(zhì)脊髓束（corticospinal tract，CST）損傷的量化指標(biāo)。本研究采用DTI觀察丁基苯酞治療前后腦梗死患者梗死灶及其遠(yuǎn)隔部位CST相關(guān)指標(biāo)的變化，探討丁基苯酞對(duì)腦梗死后遠(yuǎn)隔部位繼發(fā)性損害的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我科住院治療的初次發(fā)病的急性腦梗死患者60例，均符合1996年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，男33例，女27例；年齡 40～75 歲；發(fā)病 6～72 h；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（The National Institutesof Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分 6～20 分；單側(cè)病灶，位于基底核區(qū)或側(cè)腦室旁且均累及白質(zhì)區(qū)；有不同程度的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙；能夠配合檢查和治療；無MRI檢查禁忌征；無其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病和外傷史；簽署知情同意書。排除已行溶栓治療者；嚴(yán)重心肝腎功能不全患者；對(duì)丁基苯酞或芹菜過敏者；有嚴(yán)重出血傾向者。全部患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組：①丁基苯酞組30例，男17例，女13例；年齡（65.77±8.93）歲；發(fā)病時(shí)間（26.38±11.67）h；②對(duì)照組 30例，男 16例，女 14例；年齡（64.35±9.14）歲；發(fā)病時(shí)間（27.45±10.89）h。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

2組均給予常規(guī)抗血小板治療（口服氫氯吡格雷75mg 1次/天）及基礎(chǔ)治療（合理控制血壓、降糖、降脂及康復(fù)治療等）。丁基苯酞組加用丁基苯酞軟膠囊0.2 g口服3次/天，療程為4周。所有患者分別在治療前和治療4周后進(jìn)行DTI掃描及神經(jīng)功能評(píng)估。

1.2.1 MRI檢查 ①M(fèi)RI序列及掃描方法：使用GESigna HDxtAmerica 3.0 T磁共振掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)頭線圈。MR序列包括：常規(guī)軸位 T1WI、T2W I、T2FLAIR、DWI 和DTI序列。掃描參數(shù)：快速梯度回波（fast-spin echo sequence，F(xiàn)SPE） 序 列T1WI，空間分辨率 1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，TR1 794 ms，TE 27.3 ms，TI 1 100ms，矩陣 288×224，F(xiàn)OV 240mm，層厚1.0mm，間距0.5mm。DTI序列為16個(gè)方向，共采集704層；單次激發(fā)自旋回波 EPI序列，TR12 s，TE 87.9ms,，矩陣130×128，F(xiàn)OV 240 mm，體素 3.4×3.4×3mm3，b 值 1 000 s/mm2。②DTI圖像后處理及分析：將DTI圖像傳送至AW 4.4 workstation工作站，采用the Functool image analysis軟件包進(jìn)行圖像后處理，重建出部分各向異性（farctional anisotropy，F(xiàn)A）圖。參照T2WI及DWI圖像，通過在FA圖上放置感興趣區(qū)（region of interesting，ROI）的方法來獲得相應(yīng)區(qū)域的FA值。ROI放置的區(qū)域包括：梗死灶及對(duì)側(cè)相應(yīng)部位正常腦組織（選擇梗死灶中心層面）；梗死灶的同側(cè)及對(duì)側(cè)大腦腳（選擇中腦上部層面）。ROI的面積為20mm2。比較2組治療前后梗死灶、雙側(cè)大腦腳FA值的變化。FA值下降百分比=（健側(cè)大腦腳FA值－患側(cè)大腦腳FA值）/健側(cè)大腦腳FA值×100%。

1.2.2 神經(jīng)功能評(píng)估 采用NIHSS和改良 Rankin評(píng)分（modified Rankin sclae，mRS）評(píng)估患者神經(jīng)功能損害的程度和日常生活能力。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x±s）表示；同組治療前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，2組間治療前后的均值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如方差不齊則采用秩和檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后FA值比較

治療前，2組患者梗死灶、梗死灶相應(yīng)對(duì)側(cè)腦區(qū)、梗死灶同側(cè)大腦腳、梗死灶對(duì)側(cè)大腦腳的FA值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，丁基苯酞組和對(duì)照組梗死灶的FA值均較治療前下降，有顯著性差異（t1=12.201，P＜0.01；t2=12.470，P＜0.01）；2 組梗死灶同側(cè)大腦腳的FA值亦較治療前下降，有顯著性差異（t1=17.707，P＜0.01；t2=22.643，P＜0.01）；丁基苯酞組治療后梗死灶、同側(cè)大腦腳FA值均大于對(duì)照組，有顯著性差異（t1=3.810，P＜0.01；t2=5.293，P＜0.01）；見表 1、圖 1。

2.2 神經(jīng)功能評(píng)估

治療4周后，丁苯酞組及對(duì)照組的NIHSS及mRS評(píng)分均較治療前降低，提示神經(jīng)功能改善，有顯著性差異（P＜0.01）；丁苯酞組NIHSS及mRS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1=5.572，P＜0.05；t2=2.368，P＜0.05），見表 2。

3 討論

越來越多的研究表明，局灶性腦梗死后導(dǎo)致的神經(jīng)損傷不僅局限于病灶局部，還可能波及到遠(yuǎn)隔部位的相關(guān)神經(jīng)纖維[1]，與梗死灶壞死神經(jīng)元相聯(lián)系的軸突斷裂、腫脹，出現(xiàn)髄鞘脫失、軸索溶解等華勒變性，伴有相關(guān)部位的神經(jīng)元丟失[2,6]。這些遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)組織的繼發(fā)性損害不僅與患者神經(jīng)功能的缺損有關(guān)，而且還影響其預(yù)后[7,8]。因此，減輕腦梗死后遠(yuǎn)隔部位的繼發(fā)損害，可能有助于改善患者的神經(jīng)功能進(jìn)而改善預(yù)后。丁基苯酞最早是從芹菜籽中分離出的有效成分，故又名芹菜甲素，后經(jīng)人工化學(xué)合成，是一種多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物，能阻斷腦缺血的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，如重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)，增加局部腦血流量[9]；保護(hù)線粒體功能，恢復(fù)缺血區(qū)腦能量代謝[10]。臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用該藥治療腦梗死并取得較理想的療效，證實(shí)其可以減輕腦梗死患者神經(jīng)功能的損傷程度，改善預(yù)后[3]。本研究也證實(shí)，丁基苯酞組的神經(jīng)功能損傷改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。但是，丁基苯酞是否可以減輕腦梗死后遠(yuǎn)隔部位的繼發(fā)性損害，目前尚無報(bào)道。

DTI是在DWI基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一種無創(chuàng)的磁共振功能成像技術(shù)，可在三維空間內(nèi)定量分析組織內(nèi)水分子的彌散運(yùn)動(dòng)，清晰顯示主要腦白質(zhì)纖維束的走行及分布，是目前唯一能在活體人腦組織研究腦白質(zhì)纖維的非侵入性手段[4,11]。DTI可以作定量評(píng)價(jià)，其中最常用的參數(shù)是FA值，其取值范圍為0～1，1表示最大各向異性[12]，值的大小與白質(zhì)纖維束的大小、排列方向的一致性、神經(jīng)纖維髓鞘的完整性等有關(guān)[13],FA值越大，提示神經(jīng)傳導(dǎo)功能越強(qiáng)[14]。當(dāng)腦組織某一部分血管病變，發(fā)生神經(jīng)元或軸突的丟失和損傷時(shí),便會(huì)出現(xiàn)FA值的下降[4]。CST是聯(lián)系運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和脊髓核團(tuán)的主要功能纖維，患者肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙與CST損傷密切相關(guān)。DTI可作為判定CST損傷的量化指標(biāo)，它為臨床在體研究腦梗死的遠(yuǎn)隔損害提供了新的契機(jī)。

表1 2組患者治療前后FA值比較（x±s）

表2 治療前后2組NIHSS、mRS評(píng)分比較（分，x±s）

圖1 2組治療前后的DWI及相應(yīng)層面的FA圖

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及尸體解剖證實(shí)，局灶性腦梗死后，其遠(yuǎn)隔梗死灶的錐體束遠(yuǎn)端神經(jīng)纖維發(fā)生順行性變性[15,16]。臨床研究亦發(fā)現(xiàn)，局灶性皮質(zhì)下腦梗死、腦橋基底部的梗死后，可引起與之發(fā)生聯(lián)系的遠(yuǎn)端神經(jīng)纖維的繼發(fā)性變性，這種繼發(fā)性改變可能延緩患者的神經(jīng)功能恢復(fù)[17,18]。Werring等[19]發(fā)現(xiàn)，患者腦梗死區(qū)FA值顯著降低，同側(cè)大腦腳和腦橋處CST的FA值顯著降低。FA值的降低主要與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞膜通透性增加、細(xì)胞間隙水腫等導(dǎo)致腦組織微結(jié)構(gòu)的正常順序喪失有關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，60例急性腦梗死患者梗死灶局部的FA值均較對(duì)側(cè)相應(yīng)部位的FA值明顯降低；發(fā)病4周后，病灶同側(cè)錐體束纖維在大腦腳層面的FA值較發(fā)病早期時(shí)降低，與既往研究的結(jié)果一致[8,19,20]。腦梗死灶下方的錐體束FA值降低，提示該部位出現(xiàn)順行性變性，即梗死灶遠(yuǎn)端的神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)出現(xiàn)逐漸破壞的現(xiàn)象，即華勒氏變性的過程[21]。Thomalla等[8]研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死后，繼發(fā)性腦干FA值逐漸減少的過程與患者神經(jīng)功能恢復(fù)的過程相關(guān)。本研究中，治療4周后，丁基苯酞組的神經(jīng)功能改善優(yōu)于對(duì)照組，其梗死灶同側(cè)的大腦腳錐體束的FA值較對(duì)照組高。這提示，丁基苯酞可能通過減輕腦梗死的遠(yuǎn)隔錐體束損害而改善腦梗死患者的預(yù)后。腦梗死遠(yuǎn)隔損害的機(jī)制尚不清楚，可能與軸突退行性變、局部腦血流減少、DNA氧化損傷、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)失衡以及蛋白合成抑制等因素有關(guān)[22]。筆者推測(cè)，丁基苯酞減輕腦梗死遠(yuǎn)隔損害的可能作用機(jī)制為：①增加局部腦血流：丁基苯酞可以增加梗死灶及灶周毛細(xì)血管的數(shù)量，重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)，恢復(fù)缺血區(qū)軟腦膜微動(dòng)脈管徑，增加軟腦膜微動(dòng)脈血流速度，增加缺血區(qū)血流量，縮小梗死體積[9]。②改善神經(jīng)營養(yǎng)及能量代謝：丁基苯酞可以保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能，顯著提高神經(jīng)細(xì)胞線粒體ATP復(fù)合酶和呼吸鏈復(fù)合酶Ⅳ的活性，維持線粒體膜電位；增加腦內(nèi)ATP、磷酸肌酸的含量，降低乳酸含量，改善腦缺血時(shí)的能量代謝[10]，從而減輕缺血性腦損傷。③增強(qiáng)神經(jīng)元抗氧化抗凋亡能力：丁基苯酞還可以提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列環(huán)素水平，有效抑制細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放，減輕腦水腫，降低花生四烯酸含量，抑制谷氨酸釋放，抑制炎癥反應(yīng)，增加神經(jīng)元抗氧化及抗凋亡能力等[23]。

綜上所述，丁基苯酞對(duì)減輕梗死灶遠(yuǎn)隔損害有一定的療效，這可能是其改善腦梗死患者神經(jīng)功能的原因之一，但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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Effects of Butylphthalide on Secondary Dam age in A rea Rem ote from Cerebra In farction

PENG Kai-run,DENG Bing-mei,LIU Xiao-yan,YANG Hong-jun,LIzhen-sheng,XU Xi.Department of Neurology,Guangzhou M ilitary Region GeneralHospital,Guangzhou 510010,China

Objective:To study the effects of butylphthalide on secondary damage in area remote from cerebral infarction by diffusion tensor imaging(DTI).Methods:Sixty patientswith acute cerebral infarction were random ly divided into groups of butylphthalide and control(n=30 in each group).Both groups were given basement treatment,and the butylphthalide group were given butylphthalide additionally.The 2 groups had DTIinspections respectively before and after treatment.Then the FA values of the infarctions,ipsilateral cerebral peduncle and corresponding contralateral regionsweremeasured.The National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)and modified Rankin Sclae(mRS)were used to evaluate the neurological function.Result:A fter4-weeks treatment,the scoresof NIHSSandmRSwere decreased in two groups(P＜0.01).However,the score of butylphthalide group was decreased significantly compared to controlgroup(P＜0.05).Both the FA value of cerebral infarction lesions and corticospinal tractin the cerebralpeduncle of the 2 groupswere decreased after treatment,and the FA value of the infarction lesion and the ipsilateral cerebral peduncle of the butylphthalide group was significantly higher than thatof controlgroup(P＜0.01).Conclusion:Butylphthalide could relieve secondary damage in area remote from cerebral infarction,and then improve the prognosisof the patientsof cerebral infarction.

cerebral infarction;secondary damage;butylphthalide;diffusion tensor imaging;farctional anisotropy

R741;R741.05

A

DOI10.3870/sjsscj.2014.05.010

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣州510010

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金（No.A2011442）

2014-03 -10

鄧兵梅

bingmeid@163.com

（本文編輯：王晶）