非洛地平、纈沙坦分別聯(lián)合氫氯噻嗪治療老年ISH的療效及安全性研究

肖玉光，鄧偉峰

（廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院急診科 533000）

單純收縮期高血壓（isolatedsystolic hypertension，ISH）是 我國老年高血壓中最常見類型，以收縮壓（SBP）升高、舒張壓（DBP）不高甚至降低，引起脈壓顯著增高為主要臨床特征，約占老年高血壓的1／2［1］。越來越多的臨床報道認(rèn)為老年ISH可引起多種心腦血管事件，包括心力衰竭、腦卒中等，可作為獨(dú)立預(yù)測因子評價患者的預(yù)后。既往認(rèn)為老年ISH可通過非藥物治療及單一利尿劑治療即可獲得較好的臨床療效，但隨著對ISH的深入研究，新指南以及部分學(xué)者均認(rèn)為其治療不應(yīng)僅限于簡單的降壓治療［2－3］。本科采用非洛地平或纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪兩種方案治療老年ISH取得了一定的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年12月至2012年12月本科治療的老年ISH患者118例。入選患者均為初診治療，年齡大于60歲，平均（68.4±4.9）歲，其中，男68例，女50例，高血壓1級38例，2級66例，3級14例，患者分為鈣拮抗劑組（ARB組）和受體拮抗劑組（CCB組）各59例，兩組患者性別、年齡、高血壓危險分級差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 入選患者均符合《中國高血壓防治指南（2010年修訂版）》中關(guān)于ISH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除繼發(fā)性高血壓，靜息情況下坐位SBP≥140mm Hg，DBP＜90mm Hg，無嚴(yán)重的心、腎、肝功能障礙以及對纈沙坦或非洛地平等藥物過敏。試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)通過，患者均知情并簽署同意書。

1.3 方法 CCB組給予非洛地平片（阿斯利康制藥有限公司，批號H20030415）5mg口服，每天1次；氫氯噻嗪片（江蘇方強(qiáng)藥業(yè)，批號 H32020254）12.5mg口服，每天1次。ARB組給予纈沙坦（北京雙鶴業(yè)，批號H20080820）80mg口服，每天1次；氫氯噻嗪片12.5mg口服，每天1次。降壓不理想可相應(yīng)增加非洛地平或纈沙坦劑量，共治療12周。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) （1）在治療前后均接受24h動態(tài)血壓監(jiān)測，計算機(jī)自動記錄白天平均收縮壓（dSBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、白天平均舒張壓（dDBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差。根據(jù)血壓監(jiān)測指標(biāo)變化值，采用標(biāo)準(zhǔn)差／均數(shù)比值，計算血壓變異性（BPV），包括白天收縮壓BPV（dSBPV）、白天舒張壓BPV（dDBPV）、夜晚收縮壓BPV（nSBPV）、夜晚舒張壓BPV（nDBPV）。（2）記錄治療前后總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、空腹血漿血糖（FPG）、血尿酸（UA）、肌酐（Cr）、血鉀等相關(guān)生化指標(biāo)，記錄治療期間心動過速、低血壓、咳嗽、水腫等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件統(tǒng)計進(jìn)行分析，計量資料以表示，采用t檢驗(yàn)分析差異性，不良反應(yīng)采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血壓變化分析 CCB組4例患者中途退出研究，ARB組1例退出。治療12周后，CCB組與ARB組SBP、MAP均較治療前顯著降低（P＜0.05），DBP稍有降低，但較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。CCB組與ARB組dSBP、nSBP均較治療前顯著降低（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后白天和夜間BPV變化分析 CCB組dSBPV、dDBPV、nSBPV、nDBPV均較治療前顯著降低（P＜0.05），ARB組治療前后上述指標(biāo)變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后相關(guān)生化指標(biāo)的變化 CCB組與ARB組均未見血鉀，CR、UA、TC、TG出現(xiàn)明顯變化病例。ARB組TG、FPG較治療前降低（P＜0.05），見表3。

2.4 治療期間不良反應(yīng)的比較 ARB組出現(xiàn)1例低血壓，1例因難以耐受退出研究，2例咳嗽，不良反應(yīng)發(fā)生率5.1%；CCB組6例心動過速、面部潮紅，其中4例退出研究，1例低血壓，3例踝部水腫，不良反應(yīng)發(fā)生率16.9%；CCB組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于ARB組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后血壓變化分析±s，mm Hg）

表1 兩組治療前后血壓變化分析±s，mm Hg）

SBP DBP MAP CCB組 55 治療前組別 n 159.4±10.6 80.2±6.7 79.2±6.5治療后 127.7±9.3a 77.8±6.6 48.1±4.4a ARB組 58 治療前 158.6±11.5 81.7±6.9 76.1±7.3治療后 125.8±10.2a 79.0±6.1 47.7±5.0a

續(xù)表1 兩組治療前后血壓變化分析±s，mm Hg）

續(xù)表1 兩組治療前后血壓變化分析±s，mm Hg）

a：P＜0.05，與治療前比較；b：P＜0.05，與ARB組比較。

dSBP dDBP nSBP nDBP CCB組 55 治療前組別 n 162.9±12.3 83.2±6.3 153.4±10.8 79.7±8.3治療后 135.2±11.8a 79.3±6.5 121.5±7.7ab 73.6±8.3ab ARB組 58 治療前 163.7±12.2 83.8±6.4 154.1±11.6 81.4±6.5治療后 134.8±10.4a 79.8±6.6 130.7±12.2a 78.9±7.6

表2 兩組治療前后BPV變化分析±s，mm Hg）

表2 兩組治療前后BPV變化分析±s，mm Hg）

a：P＜0.05，與治療前比較。

dSBPV dDBPV nSBPV nDBPV CCB組 55 治療前 0.096 8±0.011 5 0.120 1±0.014 4 0.086 8±0.02 1 0組別 n.110±0.011治療后 0.067 3±0.013 4a 0.083 6±0.020 5a 0.077 3±0.013a 0.093±0.010a ARB組 58 治療前 0.090 9±0.008 4 0.113 6±0.019 8 0.090 5±0.016 0.114±0.019治療后 0.086 4±0.020 1 0.102 2±0.017 6 0.087 4±0.020 0.122±0.017

表3 兩組治療前后相關(guān)生化指標(biāo)的變化±s）

表3 兩組治療前后相關(guān)生化指標(biāo)的變化±s）

a：P＜0.05，與治療前比較。

n 時間 TC（mmol／L） TG（mmol／L） LDL－C（mmol／L） FPG（mmol／L） Cr（mmol／L） UA（μmol／L） 血鉀（mmol／L）55 治療前 5.57±0.69 2.55±0.35 3.54±0.37 5.66±0.58 98.3±8.9 358.0±10.0 4.28±0.42治療后 5.58±0.68 2.57±0.34 3.53±0.38 5.64±0.59 96.8±7.5 356.0±11.0 4.36±0.44 58 治療前 5.56±0.67 2.55±0.25 3.52±0.38 5.66±0.60 95.7±7.5 360.0±15.0 4.21±0.46治療后 5.39±0.91 2.12±0.23a 3.51±0.37 5.14±0.59a 91.7±6.8 362.0±11.0 4.14±0.37

3 討 論

動脈粥樣硬化引起動脈管壁彈性減退是老年ISH患者SBP升高、DBP下降的主要原因，而且SBP增加、DBP下降的趨勢隨年齡增加而增加，因而脈壓增大。有學(xué)者指出SBP、MAP可反映動脈粥樣硬化程度，可用于預(yù)測老年ISH患者死亡風(fēng)險［4］。老年ISH患者因頸動脈竇和主動脈弓的壓力感受器敏感性降低，大動脈彈性減退，血壓的變異性增大，血壓易波動［5］。BPV也可稱為血壓變異系數(shù)，表示一定時間內(nèi)患者血壓波動的程度［6］。有研究表明，老年ISH患者BPV升高越明顯，靶器官損害越嚴(yán)重［7］。BPV數(shù)值反映了自主神經(jīng)功能的完整性，主要與交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)的動態(tài)調(diào)節(jié)平衡有關(guān)，BPV在老年ISH診斷治療、預(yù)后評估中具有重要的指導(dǎo)意義［8］。減少BPV，抑制血壓晨峰現(xiàn)象，平穩(wěn)控制血壓，從而降低心腦血管病事件，是藥物治療老年ISH及靶器官損害的新目標(biāo)。

非洛地平片屬于長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，通過阻滯血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜上的鈣離子通道（慢通道），通過使血管平滑肌舒張，直接擴(kuò)張外周小動脈，降低外周血管阻力，達(dá)到降低血壓的療效。纈沙坦屬于新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可降低交感神經(jīng)興奮性，拮抗血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮，降低醛固酮分泌水平，而達(dá)到降壓的目的［8］。單種降壓藥治療老年ISH達(dá)標(biāo)率僅為50%～70%，一般推薦使用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合控制老年ISH患者血壓，而且可減少大劑量單一藥物治療引起的不良反應(yīng)［9］。

本研究采用利尿劑聯(lián)合CCB類或ARB類藥物治療，均為臨床推薦治療老年ISH的方案，利尿劑、ARB對老年ISH有較好的降壓效果，降低SBP的同時對DBP影響不大，可保護(hù)重要器官血供［10－11］。作者發(fā)現(xiàn)，兩種聯(lián)合用藥方案均可顯著降低SBP及 MAP，并且不會對DBP及 HR造成較大的影響，提示非洛地平聯(lián)合氫氯噻嗪方案或纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪方案均可有效降低老年ISH患者SBP，并且降壓的同時有效地維持了重要器官的血流灌注量，安全性較高。本研究認(rèn)為，這兩種藥物的降壓效果可能與SBP及DBP的基線水平有關(guān)，SBP降低幅度較大，而DBP降低幅度很小，與其他學(xué)者研究相符。本研究對比治療前后24h動態(tài)血壓變化，CCB組患者的nSBP、nDBP較ARB組顯著降低（P＜0.05），提示非洛地平有抑制血壓晨峰現(xiàn)象，有利于恢復(fù)正常的血壓變化節(jié)律。進(jìn)一步分析比較BPV變化，CCB組患者經(jīng)治療后dSBPV、dDBPV、nSBPV、nDBPV均較治療前顯著降低，而ARB組治療前后上述指標(biāo)無顯著變化，該結(jié)果提示非洛地平可降低老年ISH患者的BPV，而纈沙坦對BPV影響較?。?2－13］。但也有國外學(xué)者研究認(rèn)為，鈣通道阻斷劑、噻嗪類利尿劑可降低收縮壓變異性，而血管緊張素受體拮抗劑或者轉(zhuǎn)換酶抑制劑，β－受體阻滯劑可能增加BPV［14］。大量研究報道BPV與高血壓患者的預(yù)后有關(guān)，降低BPV有利于降低發(fā)生血、腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險［15］，但由于本次研究時間較短，未能就兩組患者的靶器官損害及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生等情況做一分析，尚需進(jìn)一步研究隨訪。

本次研究比較兩種聯(lián)合治療方案的不良反應(yīng)，CCB組不良反應(yīng)以面部潮紅，心動過速為主，其發(fā)生率顯著高于ARB組，且CCB組中4例因難以耐受而退出研究，提示該組不良反應(yīng)發(fā)生率較高，在一定程度上降低了治療依從性。分析治療前后相關(guān)生化指標(biāo)的變化，兩種聯(lián)合用藥方案均未見嚴(yán)重尿酸升高，血鉀降低病例，提示聯(lián)合用藥可降低單一使用利尿劑引起的代謝障礙。另外，ARB組TG、FPG較治療前降低，提示纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪可降低血糖、血脂，更適用于合并糖尿病或高脂血癥的老年ISH患者。Sleight等［16］研究顯示，應(yīng)用纈沙坦可降低心、腦血管事件包括心肌梗死、充血性心力衰竭、腦卒中等并發(fā)癥的風(fēng)險，并降低病死率，使廣大的高危高血壓患者獲益。

綜上所述，治療老年ISH患者既要考慮降壓效果及藥物耐受情況，制定合理的個體化治療方案，例如老年ISH患者BPV較高，可采用CCB聯(lián)合利尿劑治療，對于合并糖尿病、高脂血癥的老年ISH患者，可采用ARB聯(lián)合利尿劑治療，從而提高療效，改善患者的預(yù)后。

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