川穹嗪對(duì)老年顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后早期腦缺血患者的影響＊

冉 毅，張光偉，謝延風(fēng)，張曉冬，孫曉川

（1.重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科 401320；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院神經(jīng)外科 402160；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科 400016）

直視下瘤頸夾閉是治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的重要手段，能有效預(yù)防動(dòng)脈瘤再次破裂出血，同時(shí)可清除腦內(nèi)血腫或蛛網(wǎng)膜下腔積血，解除占位效應(yīng)，利于腦血管痙攣的控制。但手術(shù)也可能引起某些神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括術(shù)后早期腦缺血（early cerebral ischemia，ECI）等［1］，從而影響預(yù)后，嚴(yán)重者危及患者生命。文獻(xiàn)報(bào)道，老年顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后患者較青年更易并發(fā)ECI，可能與老年人腦血管彈性減弱，粥樣斑塊形成以及對(duì)術(shù)中臨時(shí)阻斷載瘤動(dòng)脈的耐受程度降低相關(guān)［2－3］。目前，對(duì)于老年顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后ECI治療藥物的臨床研究相對(duì)較少，且作用機(jī)理均未明確闡述。川芎嗪又名天然四甲基吡嗪，是一種中藥活性生物堿，廣泛應(yīng)用于缺血性心腦血管疾病。隨著藥理研究的不斷深入，現(xiàn)在已經(jīng)作為一種新型的鈣離子拮抗劑廣泛應(yīng)用于臨床。本研究以血液動(dòng)力學(xué)變化作為切入點(diǎn)，觀察磷酸川穹嗪對(duì)ECI患者預(yù)后的影響，并對(duì)其可能機(jī)制進(jìn)行初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院、重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科65歲以上的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后ECI患者43例，所有入選患者均符合術(shù)后早期（2周）腦缺血的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且患者均經(jīng)頭顱CT檢查確診為ECI病例。目前，對(duì)于ECI的診斷最敏感的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），如彌散加權(quán)成像（DWI）對(duì)其敏感性較高。但考慮到患者顱內(nèi)動(dòng)脈瘤金屬夾可能的影響及經(jīng)濟(jì)方面的實(shí)際問(wèn)題，故本項(xiàng)研究均采取行頭顱CT檢查，如頭顱CT檢查發(fā)現(xiàn)腦缺血影像，加之患者術(shù)后出現(xiàn)腦缺血臨床表現(xiàn)時(shí)，可診斷ECI。其中，男25例，年齡65～76歲，平均（66.14±9.87）歲；女18例，年齡65～75歲，平均（65.77±9.34）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦缺血病史，近期復(fù)發(fā)者；（2）罹患高血壓、心臟疾病者。

1.2 干預(yù)分組 按照隨機(jī)數(shù)字表法將43例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者分配至川穹嗪組和常規(guī)組。川穹嗪組20例，其中，男13例，女7例，年齡65～75歲，平均（5.47±9.54）歲；常規(guī)組23例，其中，男12例，女11例，年齡65～76歲，平均（65.71±10.39）歲。兩組老年患者在年齡、性別、日常生活能力及術(shù)前Hunt－Hess分級(jí)、Fisher分級(jí)等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 川穹嗪組患者給予靜脈滴注磷酸川穹嗪注射液（山東瑞陽(yáng)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040367，規(guī)格：100mg／支）。治療方法為：每次100mg，稀釋于5%～10%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液250mL中，緩慢滴注，一般在3～4h滴完。每天1次，14d為1個(gè)療程。治療滿1療程后，分別對(duì)兩組患者作療效評(píng)估。同時(shí)，兩組患者術(shù)后均給予高血容量，高灌注壓，高血液稀釋度治療，即“3H”治療，靜脈泵入尼莫地平注射液，10mg，每8小時(shí)1次，同時(shí)入選患者均給予清除氧自由基治療，靜脈滴注依達(dá)拉奉注射液，30mg／d，療程14d，和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞治療的方式，以期在保障所有患者均得到良好的治療的前提下對(duì)比川穹嗪的療效。

1.4 血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤成功夾閉術(shù)后需行“3H”治療，為避免患者術(shù)后容量負(fù)荷誘發(fā)心力衰竭，術(shù)后經(jīng)頸內(nèi)靜脈置入具有熱感應(yīng)傳導(dǎo)探頭的Swan－Ganz氣囊漂浮導(dǎo)管。在確保中心靜脈壓正常的情況下，適當(dāng)擴(kuò)充血容量，與此同時(shí)，分別測(cè)定兩組老年患者血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)指標(biāo)：心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、右房平均壓（RAP）、肺動(dòng)脈平均壓（PAP）、肺毛細(xì)血管楔壓（PWP）及心輸出量（CO），并計(jì)算心臟指數(shù)（CI）、每搏指數(shù)（SVI）、肺血管阻力（PVR）、外周血管阻力（SVR）及心肌耗氧指數(shù)（MOCI）。

1.5 預(yù)后評(píng)價(jià)

1.5.1 格拉斯哥預(yù)后（Glasgow outcome score，GOS）評(píng)分兩組患者均在術(shù)后14d行GOS評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：5分：恢復(fù)良好，有輕度缺陷；4分：輕度殘疾，但可獨(dú)立生活并有一定的工作能力；3分：重度殘疾，清醒但日常生活需要護(hù)理；2分：植物生存，昏迷；1分：死亡。評(píng)分達(dá)5分者，記為治療有效，其余的視為療效不明顯或無(wú)效。

1.5.2 中國(guó)卒中量表（Chinese stroke scale，CSS）預(yù)后評(píng)估兩組患者均在術(shù)后14d行CSS預(yù)后評(píng)分。CSS法的評(píng)判：（1）基本痊愈；（2）病情有所改善；（3）無(wú)明顯變化；（4）情況惡化；（5）死亡。如ECI患者出現(xiàn)前2項(xiàng)表現(xiàn)，則提示治療有效，預(yù)后較佳；反之，治療無(wú)效，預(yù)后較差。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量數(shù)據(jù)以表示。兩組組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 兩組ECI患者經(jīng)不同方式治療后，病情均得到不同程度的改善。川穹嗪組有效率顯著高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療有效率比較（%）

2.2 川穹嗪對(duì)ECI患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響 兩組ECI患者術(shù)后正規(guī)治療14d后，血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均出現(xiàn)不同程度的變化。其中，HR、SBP、DBP和 MOCI兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與常規(guī)組比較，川穹嗪組ECI患者的血管阻力呈現(xiàn)顯著降低（P＜0.05）；CO、CI和SVI指標(biāo)優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 川穹嗪組和常規(guī)組患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較s）

表2 川穹嗪組和常規(guī)組患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較s）

組別 HR（次／min） SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） MAP（mm Hg） RAP（mm Hg） PAP（mm Hg） PWP（mm Hg）.17±3.62 25.4±9.06 14.9±8.87常規(guī)組 101.3±11.3 124.4±19.7 71.1±14.9 83.3±16.25 9.92±4.73 32.9±10.57 21.7±9.37 t 0.570 5 0.258 8 0.196 3 2.062 1 2.115 5 2.478 1 2.432 9 P川穹嗪組 99.4±10.4 122.8±20.8 70.2±15.1 72.1±19.37 7 0.671 0.874 0.941 0.041 0.039 0.034 0.027

續(xù)表2 川穹嗪組和常規(guī)組患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較s）

續(xù)表2 川穹嗪組和常規(guī)組患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較s）

組別 CO（L／min） CI（L·min－1·m－2） SVI（mL） PVR（kPa·s－1·L－1） SVR（kPa·s－1·L－1） MOCI（mm Hg·次－1·min－1）.7±30.9 12 141±2 202常規(guī)組 3.73±1.34 2.20±0.75 26.8±9.77 23.8±9.81 190.4±49.7 10 975±1 087 t 2.763 4 4.408 2 3.526 5 2.113 8 2.465 9 2.246 8 P川穹嗪組 4.17±1.87 2.84±0.69 29.7±8.57 21.4±9.97 158 0.014 0.001 0.011 0.041 0.037 0.044

2.3 兩組患者術(shù)后正規(guī)治療14dGOS評(píng)分比較 常規(guī)組ECI患者恢復(fù)良好7例（30.43%），輕度殘疾8例（34.78%），重度殘疾4例（17.39%），植物生存1例（4.34%），死亡3例（13.06%）。川穹嗪組恢復(fù)良好12例（60.00%），輕度殘疾5例（25.00%），重度殘疾2例（10.00%），植物生存0例，死亡1例（5.00%）。川穹嗪組明顯好于常規(guī)組。

2.4 CSS法對(duì)兩組患者短期預(yù)后情況的評(píng)價(jià) 兩組患者入院時(shí)各指標(biāo)評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后14d的早期預(yù)后評(píng)分結(jié)果顯示，以CSS法評(píng)定，常規(guī)組短期預(yù)后較佳患者13例（56.52%），較差者11例（43.48%）；而川穹嗪治療組預(yù)后較佳者17例（85.00%），較差者3例（15.00%）。川穹嗪組患者的預(yù)后評(píng)分顯著高于常規(guī)組（P＜0.05）。

3 討 論

及時(shí)進(jìn)行開(kāi)顱手術(shù)夾閉動(dòng)脈瘤可以有效預(yù)防再出血，降低死亡率和致殘率，但部分患者手術(shù)后早期可能出現(xiàn)腦缺血等并發(fā)癥，阻礙患者順利康復(fù)，嚴(yán)重者導(dǎo)致患者死亡。Kiphuth等［5］報(bào)道，開(kāi)顱顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后早期腦血管痙攣的發(fā)生率為9.0%～71.2%，其中14.0%的老年患者會(huì)進(jìn)展為腦梗死。Penn等［6］報(bào)道，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤術(shù)后因腦缺血引起的致殘率為5.4%～22.0%，死亡率為0.8%～7.0%。Chen等［7］總結(jié)224例分級(jí)良好（HuntⅠ～Ⅲ級(jí)）和131例分級(jí)不良（HuntⅣ～Ⅴ級(jí)）的前循環(huán)動(dòng)脈瘤，發(fā)現(xiàn)載瘤動(dòng)脈出現(xiàn)狹窄和阻塞的概率分別為6.3%和7.1%。多位學(xué)者提出高齡、術(shù)前狀態(tài)惡劣、動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）、瘤頸形態(tài)和瘤體大小、手術(shù)方式、時(shí)機(jī)以及臨時(shí)阻斷載瘤動(dòng)脈、術(shù)中控制性低血壓等因素與術(shù)后發(fā)生腦缺血有一定關(guān)系［8－10］。

血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化通常是反映血管循環(huán)系統(tǒng)情況的靈敏指針，對(duì)于心腦血管疾?。ㄈ鏓CI）的形成及發(fā)展過(guò)程有著較為良好的指示作用，同時(shí)也提示相關(guān)藥物是否發(fā)揮療效的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)，川穹嗪能改善ECI引發(fā)的血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化，如降低MAP、RAP、PVR和SVR等，并明顯增加CO和CI等指標(biāo)，這與國(guó)外報(bào)道結(jié)果一致，其在緩解臨床體征的同時(shí)也為腦血流系統(tǒng)的恢復(fù)提供了良好的促進(jìn)作用。

血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化在腦血管疾病的進(jìn)程中是普遍存在，能一定程度上反映疾病預(yù)后，但少有文獻(xiàn)報(bào)道顱內(nèi)動(dòng)脈瘤瘤頸夾閉術(shù)后治療過(guò)程中血流動(dòng)力學(xué)變化與預(yù)后的關(guān)系［11］。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，部分顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂前無(wú)心臟疾病的患者在aSAH后出現(xiàn)程度不等的心臟損傷，提示預(yù)后較差［12］。aSAH后相關(guān)的心臟損傷包括心率失常，心肌肌鈣蛋白I（cTnI）濃度升高，左心室射血分?jǐn)?shù)下降，心室壁的反常運(yùn)動(dòng)，而血清cTnI濃度升高與aSAH后ECI有顯著關(guān)系［13］。心臟受損導(dǎo)致CO出現(xiàn)程度不等的下降，導(dǎo)致左心相對(duì)淤血，進(jìn)而誘發(fā)肺部充血。研究報(bào)道［14］，肺部充血與aSAH后ECI密切相關(guān)，推測(cè)其原因可能與肺部血氧合程度下降導(dǎo)致腦循環(huán)相對(duì)缺氧所致，而當(dāng)腦組織耗氧和可以利用的血氧之間不能匹配時(shí)，ECI便發(fā)生了，其臨床特點(diǎn)就是神經(jīng)功能的進(jìn)行性惡化和不正常的腦血流量。盡管尼莫地平已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于拮抗aSAH后腦血管痙攣，但文獻(xiàn)報(bào)道，尼莫地平在緩解腦血管痙攣的同時(shí)，降低了SBP、DBP及 MAP，增加腦水腫風(fēng)險(xiǎn)［15－16］?；谏鲜鲅芯勘尘?，尋找預(yù)防、治療aSAH后ECI的新型輔助藥物，監(jiān)測(cè)改善顱內(nèi)動(dòng)脈瘤瘤頸夾閉術(shù)后患者“3H”治療過(guò)程中血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，其意義對(duì)老年人尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，川穹嗪在改善老年顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后ECI患者“3H”治療期間血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的同時(shí)，對(duì)ECI亦有很好的治療效果，改善預(yù)后。結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)［17］，推測(cè)川穹嗪治療ECI的主要機(jī)制如下：（1）川穹嗪作為一種新型的鈣離子拮抗劑，一定程度上緩解腦血管痙攣，減低血管阻力，改善腦部血液循環(huán)；（2）川穹嗪作為活性生物堿，能一定程度上減少血小板凝集，降低血液高凝狀態(tài)；（3）川穹嗪對(duì)心肌具有一定保護(hù)作用。遺憾的是，本研究樣本量相對(duì)較少，且目前其作用的具體藥理機(jī)制并無(wú)相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，值得后續(xù)的大樣本深入研究。

［1］Rowland MJ，Hadjipavlou G，Kelly M，et al.Delayed cerebral ischaemia after subarachnoid haemorrhage：looking beyond vasospasm［J］.Br J Anaesth，2012，109（3）：315－329.

［2］Gura M，Elmaci I，Cerci A，et al.Haemodynamic augmentation in the treatment of vasospasm in aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］.Turk Neurosurg，2012，22（4）：435－440.

［3］Néel A，Guillon B，Auffray－Calvier E，et al.Reversible cerebral vasoconstriction syndrome［J］.Rev Med Intern，2012，33（10）：586－592.

［4］Ogilvy CS，Carter BS，Kaplan S，et al.Temporary vessel occlusion for aneurysm surgery：risk factors for stroke in patients protected by induced hypothermia and hypertesion and intravenous mannitol administration［J］.J Neurosurg，1996，84（11）：785－791.

［5］Kiphuth IC，Huttner HB，Breuer L，et al.Vasospasm in intracerebral hemorrhage with ventricular involvement：a prospective pilot transcranial Doppler sonography study［J］.Cerebrovasc Dis，2011，32（5）：420－425.

［6］Penn DL，Komotar RJ，Sander Connolly E.Hemodynamic mechanisms underlying cerebral aneurysm pathogenesis［J］.J Clin Neurosci，2011，18（11）：1435－1438.

［7］Chen SP，F(xiàn)uh JL，Wang SJ.Reversible cerebral vasoconstriction syndrome：current and future perspectives［J］.Expert Rev Neurother，2011，11（9）：1265－1276.

［8］Findlay JM.The present role of“triple－H”therapy in the management of cerebral vasospasm［J］.World Neurosurg，2010，74（2－3）：244－246.

［9］張曉冬，吳海濤，孫曉川，等.夾閉和栓塞治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣的影響［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，32（19）：2071－2074.

［10］Platz J，Güresir E，Vatter H，et al.Unsecured intracranial aneurysms and induced hypertension in cerebral vasospasm：is induced hypertension safe？ ［J］.Neurocrit Care，2011，14（2）：168－175.

［11］Alawneh JA，Moustafa RR，Baron JC.Hemodynamic factors and perfusion abnormalities in early neurological deterioration［J］.Stroke，2009，40（6）：443－450.

［12］Jespersen SN，φstergaard L.The roles of cerebral blood flow，capillary transit time heterogeneity，and oxygen tension in brain oxygenation and metabolism［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2012，32（2）：264－277.

［13］Noda K，F(xiàn)ukae J，F(xiàn)ujishima K，et al.Reversible cerebral vasoconstriction syndrome presenting as subarachnoid hemorrhage，reversible posterior leukoencephalopathy，and cerebral infarction［J］.Intern Med，2011，50（11）：1227－1233.

［14］Edvinsson LI，Povlsen GK.Vascular plasticity in cerebrovascular disorders［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2011，31（7）：1554－1571.

［15］Schmidt U，Bittner E，Pivi S，et al.Hemodynamic management and outcome of patients treated for cerebral vasospasm with intraarterial nicardipine and／or milrinone［J］.Anesth Analg，2010，110（3）：895－902.

［16］Avitsian R，F(xiàn)iorella D，Soliman MM，et al.Anesthetic considerations of selective intra－arterial nicardipine injection for intracranial vasospasm：a case series［J］.J Neurosurg Anesthesiol，2007，19（2）：125－129.

［17］Gura M，Elmaci I，Cerci A，et al.Haemodynamic augmentation in the treatment of vasospasm in aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］.Turk Neurosurg，2012，22（4）：435－440.