西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院8581名婦女生殖道人乳頭瘤病毒感染篩查

馬 茜，侯 萌，楊筱鳳

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710061

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院8581名婦女生殖道人乳頭瘤病毒感染篩查

馬 茜，侯 萌，楊筱鳳

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710061

目的調(diào)查陜西地區(qū)婦女生殖道人乳頭瘤病毒 (HPV)感染情況，了解本地區(qū)婦女生殖道HPV感染特征。方法采用PCR+導(dǎo)流雜交技術(shù)檢測(cè)2009年2月至2012年12月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科就診的8581名陜西地區(qū)婦女生殖道HPV-DNA，必要時(shí)進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查。結(jié)果8581名陜西地區(qū)婦女中，生殖道HPV感染率為33．06%，高危型HPV(HR-HPV)感染率為30．08%，復(fù)合型別感染者占27．18%;最常見(jiàn)感染型別依次為HPV-16、HPV-52、HPV-58、HPV-6和HPV-18。HPV感染存在年齡差異，感染高峰年齡為25歲以下和51歲以上。HR-HPV感染者中宮頸組織學(xué)正常、輕度上皮內(nèi)瘤變 (CINⅠ)、中度上皮內(nèi)瘤變 (CINⅡ)、重度上皮內(nèi)瘤變 (CINⅢ)和宮頸癌 (CC)組中，感染率分別為88．72%、97．48%、97．35%、95．88%和99．23%;常見(jiàn)致癌型別依次為HPV-16、HPV-18、HPV-58、HPV-52和HPV-33。HPV-16、18和58共同引起94．62%的宮頸癌。結(jié)論陜西地區(qū)婦女生殖道HPV感染比較普遍，最常見(jiàn)的感染型別是HPV-16、HPV-52、HPV-58、HPV-6和HPV-18，常見(jiàn)致癌型別依次為HPV-16、HPV-18、HPV-58、HPV-52和HPV-33。HPV-16、18和58引起94．62%的宮頸癌。高危型HPV感染和宮頸病變顯著相關(guān)，HR-HPV復(fù)合感染不是宮頸病變的危險(xiǎn)因素。

人乳頭瘤病毒;生殖道感染;宮頸上皮內(nèi)瘤樣變;宮頸癌

Acta Acad Med Sin，2014，36(3)：277-282

宮頸癌是目前世界女性第2常見(jiàn)的惡性疾病，世界范圍內(nèi)每年新發(fā)病例約為530 000例，超過(guò)274 000人死于宮頸癌［1］，其發(fā)生與生殖道高危型人乳頭瘤病毒 (high risk-human papillomavirus，HR-HPV)持續(xù)感染密切相關(guān)。研究顯示，不同生殖道HPV型別感染和致病情況因地理位置不同有較大差異。本研究調(diào)查了8581名陜西地區(qū)婦女生殖道HPV的感染情況，總結(jié)了陜西地區(qū)生殖道HPV感染的特征，以期為陜西地區(qū)宮頸癌普查和利用生物疫苗預(yù)防提供理論依據(jù)。

對(duì)象和方法

對(duì)象2009年2月至2012年12月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科就診、初次參加生殖道人乳頭瘤病毒 (human papillomavirus，HPV)感染篩查的婦女8581名，平均年齡 (37．0±9．6)歲 (16～79歲)，2837人行陰道鏡檢查，其中1197人進(jìn)一步行組織活檢。

HPV-DNA檢測(cè)采用PCR+導(dǎo)流雜交方法對(duì)宮頸細(xì)胞樣本中的HPV-DNA進(jìn)行檢測(cè)。具體方法為：用宮頸刷于宮頸口順時(shí)針旋轉(zhuǎn)5圈，將刷頭置于專(zhuān)用細(xì)胞保存液中，提取樣品中DNA，采用HPV分型檢測(cè)試劑盒 (潮州凱普生物科技有限公司)，根據(jù)堿性磷酸酶系統(tǒng)定性檢測(cè)20種HPV型別，包括高危型(HR-HPV-16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)，低危型 (LR-HPV-6、11、42、43、 44)以及中國(guó)人常見(jiàn)亞型 (53、66、CP8304)。

宮頸細(xì)胞學(xué)檢查在進(jìn)行HPV-DNA取樣前，將宮頸刷置于宮頸表面，順、逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)各5圈，采集細(xì)胞學(xué)樣品，行液基薄層細(xì)胞涂片篩查宮頸細(xì)胞學(xué)改變。

宮頸組織學(xué)檢測(cè)細(xì)胞學(xué)檢查異常者或HPV-DNA (+)者進(jìn)行陰道鏡檢查，有可疑病變時(shí)行多點(diǎn)活檢，組織病理學(xué)診斷宮頸病變級(jí)別。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

HPV感染情況

HPV感染率和型別分布：8581名婦女中，2837人 (33．06%)生殖道感染 HPV，其中 2575人(30．08%)感染HR-HPV。分型檢測(cè)可見(jiàn)各型高危型HPV均有感染，常見(jiàn)感染型別依次為 HPV-16 (11．67%)、HPV-52(5．20%)、HPV-58(5．19%)、HPV-6(2．61%)和HPV-18(2．44%)(圖1)。

HPV感染年齡分布：生殖道HPV在不同年齡段感染率不同。將調(diào)查人群分為11個(gè)年齡段，其中感染率較高的年齡段為：＞60歲 (57．25%)，51～55歲 (42．95%)和≤25歲年齡段 (35．15%)。在31～35歲間感染率最低 (28．83%)(圖2)。

生殖道HR-HPV感染與宮頸病變的關(guān)系HR-HPV感染是宮頸病變的危險(xiǎn)因素：HPV-DNA陽(yáng)性時(shí)，需進(jìn)一步行陰道鏡檢查和活檢組織學(xué)診斷，根據(jù)組織學(xué)改變將調(diào)查的婦女分為無(wú)宮頸病變(2181人)、CINⅠ級(jí)(278人)、CINⅡ級(jí) (151人)、CINⅢ級(jí) (97人)和宮頸癌 (cervical cancer，CC)(130人)5組，對(duì)各組HPV感染具體情況和絕對(duì)危險(xiǎn)因素分析的結(jié)果顯示，HR-HPV感染可以加劇宮頸組織學(xué)改變，但不同病變程度差異不顯著。HR-HPV感染是宮頸病變的絕對(duì)危險(xiǎn)因素 (表1)。

HR-HPV在宮頸病變中的型別分布：在不同宮頸病變組別中，HR-HPV感染型別分布各不相同。CINⅠ級(jí)組中，最常見(jiàn)的是HPV-16(42．81%)，其次為HPV-52(19．78%)和HPV-58(18．71%);在CINⅡ級(jí)組中，最常見(jiàn)的是 HPV-16(46．36%)，其次為HPV-58(20．53%)和HPV-52(12．58%);在 CINⅢ級(jí)組中，最常見(jiàn)的是HPV-16(41．01%)，其次為HPV-52、-58(14．43%)和HPV-53、-33(8．25%);在CC組中，最常見(jiàn)的是HPV-16(79．23%)，其次為HPV-18(25．38%)和HPV-58(12．31%) (表2)。HPV-18在CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ組中感染率均為第6位，在CC組中感染率為第2位，和HPV-16共同引起90．77%的宮頸癌。HPV-58是第3常見(jiàn)的致癌型別;HPV-16、18和58共同引起94．62%的宮頸癌。

生殖道HR-HPV復(fù)合感染在2837名感染婦女中，2066名 (72．82%)為單一感染，771名 (27．18%)為復(fù)合感染。在2181名組織學(xué)正常的婦女中，1366名 (62．63%)為HR-HPV單一感染，569名 (26．09%)為復(fù)合感染。在 656名宮頸病變婦女中，446人(67．99%)為HR-HPV單一感染，194人 (29．57%)為復(fù)合感染。復(fù)合感染率升高不是宮頸病變的危險(xiǎn)因素 (表3)。

圖1 陜西地區(qū)婦女生殖道HPV感染型別分布Fig 1 Distribution of genital HPV genotype among women in Shaan’xi Province

圖2 陜西地區(qū)婦女生殖道HPV感染年齡分布Fig 2 Age-stratified prevalence of HPV among women in Shaan’xi Province

表1 陜西地區(qū)婦女生殖道HR-HPV感染與宮頸病變間的關(guān)系Table 1 Genital HR-HPV infection in women with normal histological cervix，CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ，or CC

表2 HR-HPV在宮頸病變組別中型別分布 (%)Table 2 Distribution of HR-HPV genotypes in women with CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ，or CC(%)

表3 HR-HPV單一/復(fù)合感染與宮頸病變的關(guān)系Table 3 The single/multiple HR-HPV infections in women with CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ，or CC

討論

不同生殖道HPV型別因地理位置不同，在感染率和致癌率上有較大差異。全球范圍最常見(jiàn)感染毒株為HPV-16，但第2、3位常見(jiàn)HPV型別各不相同：在印度是HPV-56、31［2］，在伊朗是HPV-18、-31［3］;在希臘是HPV-53、-18［4］，在美國(guó)是HPV-18、-53［5］;在印度尼西亞，HPV-52取代HPV-16成為最主要感染型別，其次是HPV-16、-18［6］。

中國(guó)的東北、中南、東南沿海、以及山西HPV感染情況也各不相同。遼寧省HPV感染率為35．66%，最主要感染型別為HPV-16、-58、-52、-33、-53、-31［7］;湖南省HPV感染率為22．60%，最常見(jiàn)型別為HPV-16、-52、-58、-18、-CP8304［8］;深圳市HPV感染率為16．60%，最常見(jiàn)型別為 HPV-16、-52、-58、-31、-39［9］;與陜西相鄰的山西省 HPV感染率為14．80%，最常見(jiàn)型別為 HPV-16、-58、-52、-33、-18［8］;福建省HPV感染率為22．5%，最常見(jiàn)型別為HPV-52、-16、-18、-33、-53［10］;同樣位于東南沿海、與福建相接的浙江省HPV感染率為13．30%，最常見(jiàn)型別為HPV-52、-16、-58、-68、-81［11］。由上述研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，不同地區(qū)HPV的感染率各不相同，但最常見(jiàn)的感染型別均為HPV-16，其次為HPV-52和HPV-58(福建、浙江省除外)。本研究結(jié)果顯示，陜西地區(qū)生殖道HPV的感染率為33．06%，高危型感染率為30．08%，最常見(jiàn)感染型別依次為 HPV-16 (11．67%)、HPV-52(5．20%)、HPV-58(5．19%)、HPV-6(2．61%)和HPV-18(2．44%)，與中國(guó)其他地區(qū)HPV感染情況相似，同時(shí)具有HPV型別地域特殊性。

不同年齡階段生殖道HPV感染率也不盡相同。Sanjose等［12］研究發(fā)現(xiàn)，生殖道HPV的感染高峰為18～30歲，呈現(xiàn)為25歲以前感染高達(dá)25%，30～40歲感染率下降，絕經(jīng)后HPV感染率再次直線(xiàn)上升，高達(dá)22%。但在不同研究人群中，HPV第2感染高峰年齡段存在差異。在亞洲婦女中45歲以上高達(dá)8%，而在非洲和歐洲婦女次高峰年齡段在54歲以上。盡管不同研究中感染高發(fā)年齡段存在一定差異，但第1個(gè)感染高峰多在性生活開(kāi)始活躍初期，而第2個(gè)高峰年齡段多在圍絕經(jīng)期。這可能與女性性行為活躍程度、免疫系統(tǒng)反應(yīng)、以及絕經(jīng)后激素水平的改變對(duì)生殖道上皮的影響有關(guān)：隨著免疫功能的衰退，導(dǎo)致潛伏病毒的再活化;絕經(jīng)后激素水平的變化可能增加了對(duì)HPV的易感性。本研究中，25歲以下以及50歲以上婦女感染率最高，而31～35歲感染率最低，與前期研究結(jié)果相符，提示陜西地區(qū)生殖道HPV感染高危人群有其地域特征。

在世界范圍內(nèi)，宮頸癌患者HR-HPV感染率各不相同，首要致癌型別均為HPV-16、-18，次要致癌型別各有差別。歐洲次要致癌型別是HPV-45［13］，北美洲次要致癌型別為HPV-33、-45，拉丁美洲次要致癌型別為HPV-31、-45，非洲次要致癌型別為HPV-33、-45和-35［14］;東亞地區(qū) (韓國(guó)和日本)次要致癌型別為HPV-58、-52和-33，東南亞地區(qū)為HPV-45、-52和-58，中南亞 (印度和伊朗)為 HPV-45、-33和-35［15］。在中國(guó)大陸地區(qū)，引發(fā)宮頸癌的HR-HPV的主要毒株是HPV-16，但HPV-58、-52、-31、-33、-39等分布頻度各不相同：遼寧省依次為HPV-16、-58、-52、-33、-53、-31［6］，湖南省依次為 HPV-16、-52、-58、-18、-CP8304［7］，深圳市依次為HPV-16、-52、-58、-31、-39［8］，山西地區(qū)依次為 HPV-16、-58、-52、-33、-18［7］。本研究結(jié)果顯示，引發(fā)陜西地區(qū)婦女宮頸癌的HR-HPV依次為HPV-16(79．23%)、HPV-18(25．38%)和HPV-58(12．31%)，與中國(guó)其他地區(qū)的致宮頸癌HR-HPV型別相似，HPV-16是最首要致癌型別;而與其他地區(qū)相比，HPV-18、-58致癌作用強(qiáng)，此為陜西地區(qū)特點(diǎn)，可為陜西地區(qū)婦女宮頸癌篩查、宮頸癌疫苗的制備提供指導(dǎo)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，任一階段宮頸病變中HPV的單一型別感染率均明顯高于復(fù)合感染率，而其單一、復(fù)合感染在不同宮頸組織學(xué)組別中的構(gòu)成比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明復(fù)合感染并不是宮頸病變的危險(xiǎn)因素，即HPV的復(fù)合感染不會(huì)增加宮頸癌的發(fā)生率，與蘇士海等［16］的研究結(jié)果一致。

綜上，本研究結(jié)果顯示，陜西地區(qū)婦女生殖道HPV感染非常普遍，最常見(jiàn)感染型別為HPV-16，其次是HPV-52、HPV-58、HPV-6和HPV-18。感染高峰年齡為25歲以下和50歲以上。HR-HPV感染是宮頸病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素，復(fù)合感染不會(huì)促進(jìn)宮頸病變的發(fā)生。陜西地區(qū)常見(jiàn)致癌型別依次為為 HPV-16、HPV-18、HPV-58、HPV-52和HPV-33。為該地區(qū)宮頸癌預(yù)防普查工作和疫苗制備提供理論依據(jù)。

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Screening of the Genital Human Papillomavirus Infection among 8581 Women in the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University

MA Qian，HOU Meng，YANG Xiao-feng

Department of Obstetrics and Gynecology，the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，China

YANG Xiao-feng Tel/Fax：029-85323842，E-mail：dryxf@sina．com

Objective To investigate the prevalence of genital human papillomavirus(HPV)infection among women in Shaan’xi Province of China，and to detect the characteristics of genital HPV infection among these women．Methods Totally 8581 women in the Department of Gynaecology of the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University were enrolled to detect HPV-DNA in their genital tracts by PCR+flow-through hybridization．Some subjects were also screened by cytology or histology．Results Among these subjects，theprevalence of female genital tract HPV infection was 33．06%，among which high rsik(HR)-HPV infection accounted for 30．08%and multiple HR-HPV infection 27．18%．The genotypes HPV-16，-52，-58，-6，and HPV-18 were the most prevalent strains．The distribution of HPV infection differed among different age groups：the first infection peak occured less than 25 years and the second peak was above 51 years．Among the HR-HPV DNA positive women，the rates of HR-HPV infection with normal histology，cervical intraepithelial neoplasiasⅠ (CINⅠ)，CINⅡ，CINⅢ，and cervical cancer(CC)were 88．72%，97．48%，97．35%，95．88%，and 99．23%，respectively．For women with CC，HPV-16 was the most common genotype，followed by HPV-18，HPV-58，HPV-52，and HPV-33．HPV-16，-18，and 58 were responsible for 94．62% of CC cases in this region．Conclusions The most common genotypes of HPV infection among women in Shaan’xi province are HPV-16，HPV-52，HPV-58，HPV-6，and HPV-18．HPV-16，HPV-18，HPV-58，HPV-52，and HPV-33 are the most frequently genotypes found in cervical carcinoma，in particular HPV-16，HPV-18，and HPV-58．HR-HPV infection aggravates the cervical lesions．The multiple HPV infections increase the risk of cervical lesions．

human papillomavirus;genital tract infection;cervical intraepithelial neoplasia;cervical cancer

楊筱鳳 電話(huà)/傳真：029-85323842，電子郵件：dryxf@sina．com

R737．33

A

1000-503X(2014)03-0277-06

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．03．009

西安交通大學(xué)基本科研業(yè)務(wù)青年教師跟蹤項(xiàng)目 (84031042)Supported by the Basic Research Foundation of Xi’an Jiaotong University(84031042)

2014-01-06)

·論 著·