強(qiáng)化瑞舒伐他汀對(duì)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病預(yù)防效果的M eta分析

薛文鑫,李靜,李怡文,張藜莉

(煤炭總醫(yī)院 藥學(xué)部,北京 100028)

強(qiáng)化瑞舒伐他汀對(duì)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病預(yù)防效果的M eta分析

薛文鑫,李靜Δ,李怡文,張藜莉

(煤炭總醫(yī)院 藥學(xué)部,北京 100028)

目的 探討強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療對(duì)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI)后患者發(fā)生對(duì)比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN)的預(yù)防作用。方法 以瑞舒伐他汀或他汀（rosuvastatin OR statins)以及對(duì)比劑腎?。–IN OR contrast-induced nephropathy OR contrast nephropathy)為關(guān)鍵詞，查找建庫(kù)至2014年P(guān)ubMed，EMbase，CENTRAL，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床對(duì)照研究。結(jié)果 7項(xiàng)研究共計(jì)4388例患者被納入本研究，且存在發(fā)表偏倚的可能性很小?；颊呤褂萌鹗娣ニ『驝IN的發(fā)生率有顯著降低（治療組3.8%vs對(duì)照組7.7%，RR=0.50，P＜0.00001)，且入選研究沒(méi)有異質(zhì)性（I2=0%)；亞組分析表明，強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療能明顯改善合并糖尿病患者CIN的發(fā)生率（治療組2.3%vs對(duì)照組4.0%，RR=0.56，P=0.006)。強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療對(duì)PCI術(shù)后血肌酐水平的升高無(wú)明顯影響（WMD=-8.09μmol/L，95%CI，-16.38～0.17；P=0.05)。另外，強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療可顯著減少主要心臟不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生（治療組3.0%vs對(duì)照組5.1%，RR=0.41，P=0.003)。結(jié)論 強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療可預(yù)防PCI術(shù)后患者CIN的發(fā)生。

瑞舒伐他??；對(duì)比劑腎病；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；Meta分析

1 資料與方法

1.1 檢索策略 利用數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed,EMbase,Cochrane Central Register of controlled Trials(CENTRAL),萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),CNKI檢索從建庫(kù)至2014年2月28日,檢索詞為:瑞舒伐他汀或他汀(rosuvastatin OR statins)以及對(duì)比劑腎病(CIN OR contrastinduced nephropathy OR contrast nephropathy)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①入選對(duì)象為行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者,以比較CIN發(fā)生率為目的;②具有血清肌酐水平相關(guān)性定義;③入選研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)和臨床對(duì)照研究(clinical controlled trial,CCT);④至少有1組為瑞舒伐他汀治療組。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述和Meta分析文獻(xiàn);②非臨床對(duì)照研究;③只有摘要而缺乏全文的文獻(xiàn)以及數(shù)據(jù)不完整無(wú)法利用的文獻(xiàn);④研究為冠狀動(dòng)脈造影術(shù)或冠狀動(dòng)脈以外的血管;⑤重復(fù)發(fā)表和報(bào)道的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者分別獨(dú)立提取并記錄后核對(duì),遇到分歧討論或有第三者判定。入選試驗(yàn)的質(zhì)量按照Cochrane手冊(cè)提供的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)如下:隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者和參與者雙盲、結(jié)局評(píng)估中的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性發(fā)表及其他可能偏倚。按指標(biāo)偏倚的高低分為3級(jí),A級(jí):低度偏倚,完全滿足以上質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪偏倚和發(fā)表偏倚的均為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚;B級(jí):中度偏倚,其中任何1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足,有發(fā)生偏倚的中度可能性;C級(jí):高度偏倚,如果其中任何1條或多條完全不滿足(未使用或不正確),有發(fā)生偏倚的高度可能性。發(fā)表于2個(gè)刊物的同一數(shù)據(jù)認(rèn)為是同一試驗(yàn),若文獻(xiàn)中提供的數(shù)據(jù)不全,則利用郵件方式聯(lián)系作者獲取。

1.5 資料統(tǒng)計(jì)與分析 使用RevMan 5.2對(duì)入選研究進(jìn)行薈萃分析。應(yīng)用Cochran's Q檢驗(yàn)對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),用I2值評(píng)價(jià)其不一致的程度,根據(jù)結(jié)果選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,若P≤0.1,表明各試驗(yàn)結(jié)果間存在不一致性,應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。反之,則說(shuō)明結(jié)果具有一致性,可采用固定效應(yīng)模型。對(duì)結(jié)果測(cè)量的度量衡單位相同的連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD)表示,計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示,并用95%CI表示療效效應(yīng)量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用漏斗圖來(lái)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)文獻(xiàn)檢索獲得243篇相關(guān)文獻(xiàn),最終納入分析的研究為7篇。其中包括6篇為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),1篇未明確是否隨機(jī)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1,納入研究的基本特征見(jiàn)表1,納入研究的臨床特征見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果Fig.1 Results and procedure of literature screening

表1 入選研究的一般資料Tab.1 Characteristics of included studies

表2 入選RCT研究的臨床特征(糖尿病例數(shù)、對(duì)比劑平均劑量、血肌酐及CIN發(fā)生率)Tab.2 Number of diabetic patients,average contrast volume,serum creatinine,and incidence of CIN of included studies

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 7篇文獻(xiàn)中,2篇文獻(xiàn)屬于低度偏倚,5篇文獻(xiàn)屬于中度偏倚。6篇采用了隨機(jī)方法進(jìn)行試驗(yàn),7篇均具有完整的結(jié)局資料,2篇文章采用盲法,其余為沒(méi)有或者不明確。共納入患者4388例。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表3。對(duì)入組的所有研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析,漏斗圖呈倒置漏斗狀,兩側(cè)大致對(duì)稱,提示存在發(fā)表偏倚的可能性很小(見(jiàn)圖2),并可接受。

表3 納入本次meta分析7項(xiàng)研究的質(zhì)量評(píng)估Tab.3 The risk of bias of7 RCTs included in thismeta-analysis

圖2 入選研究的漏斗圖Fig.2 Begg funnel plot of included studies

2.3 2組CIN的發(fā)生率比較 入選研究均采用水化治療,分別對(duì)2組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。結(jié)果表明,強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療組與對(duì)照組相比,可顯著減少CIN的發(fā)生(治療組3.8%vs對(duì)照組7.7%,RR=0.50,P＜0.00001),入選研究無(wú)異質(zhì)性(見(jiàn)圖3)。

圖3 瑞舒伐他汀治療組與對(duì)照組CIN發(fā)生率的森林圖Fig.3 Forest plot of risk ratios for contrast-induced nephropathy(CIN)for patients randomized to rosuvastatin treatment or control treatment.

2.4 糖尿病亞組分析 糖尿病亞組分析結(jié)果表明,強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療組與對(duì)照組相比,合并糖尿病的患者與未合并糖尿病的患者均可顯著減少 CIN的發(fā)生(糖尿病患者:治療組2.3%vs對(duì)照組4.0%,RR=0.56,P=0.006;普通患者:治療組7.5%vs對(duì)照組16.4%,RR=0.41,P＜0.00001),入選研究無(wú)異質(zhì)性(見(jiàn)圖4)。

圖4 糖尿病患者與普通患者CIN發(fā)生率的亞組分析Fig.4 Forest plot of risk ratios for contrast-induced nephropathy(CIN)among patients randomized to rosuvastatin treatment or control treatmentwith and without diabetes

2.4 2組MACE的發(fā)生率比較 強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療組與對(duì)照組相比,可顯著減少主要心臟不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的發(fā)生(治療組3.0%vs對(duì)照組5.1%,RR=0.41,P=0.003),入選研究無(wú)異質(zhì)性(見(jiàn)圖5)。

圖5 瑞舒伐他汀治療組與對(duì)照組MACE發(fā)生率的森林圖Fig.5 Forest plot of risk ratios formajor adverse cardiovascular events(MACE)among patients randomized to rosuvastatin treatment or control treatment

2.5 2組血肌酐基線水平變化比較 強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療組血肌酐水平下降程度明顯低于對(duì)照組。強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療組與對(duì)照組相比,其治療前后血肌酐差值的WMD為-8.09(95%CI,-16.38～0.17;I2=83%;P=0.05),入選研究存在異質(zhì)性(見(jiàn)圖6)。

圖6 瑞舒伐他汀治療組與對(duì)照組血肌酐基線水平變化的森林圖Fig.6 Changes in themean differences of serum creatinine from baseline to follow-up for rosuvastatin treatment vs control.

3 討論

隨著冠心病發(fā)病率逐年升高,心血管造影及PCI已經(jīng)成為常規(guī)診療措施,由此而導(dǎo)致的CIN是應(yīng)用造影劑后重要的并發(fā)癥,不僅延長(zhǎng)住院時(shí)間,導(dǎo)致與CIN相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用增高,而且明顯增高嚴(yán)重不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn),增加短期和長(zhǎng)期死亡率［9］。Rihal等大樣本回顧性研究表明,發(fā)生CIN的患者與未出現(xiàn)CIN患者死亡率分別為22%,1.4%［10］。CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)是:使用對(duì)比劑后3 d內(nèi),血肌酐絕對(duì)值升高≥0.5 mg/dL或較基礎(chǔ)值升高≥25%,并排除其他原因的腎臟損害［11］。但CIN的發(fā)病機(jī)制仍不明確,主要有碘造影劑的直接腎小管毒性、氧化性應(yīng)激以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷致腎髓質(zhì)缺血缺氧等諸多機(jī)制。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明他汀藥物治療組對(duì)比對(duì)照組可降低CIN發(fā)病率［12］。目前認(rèn)為他汀類藥物可能通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)、抗炎、抗氧化應(yīng)激降低CIN損害［13］。瑞舒伐他汀作為新型的他汀類藥物,不僅具有改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、抗氧化、抗炎等作用,而且其對(duì)肝臟中的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用和調(diào)脂作用都優(yōu)于同類藥物。然而在保護(hù)腎臟和延緩腎功能損害方面,大劑量瑞舒伐他汀因?yàn)轱@著增加蛋白尿等腎臟不良反應(yīng)而飽受爭(zhēng)議［14-17］。

最新研究認(rèn)為大劑量瑞舒伐他汀能降低患者CIN的風(fēng)險(xiǎn)［7］,但是關(guān)于短期大劑量他汀降低CIN風(fēng)險(xiǎn)的有效性未得到一致的證明。PROMISS研究［18］是第一個(gè)前瞻性的隨機(jī)研究短期大劑量他汀治療預(yù)防CIN的研究,此研究觀察在CKD患者辛伐他汀治療對(duì)CIN的預(yù)防效果,并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)短期大劑量辛伐他汀有預(yù)防CIN的作用。在本次薈萃分析中發(fā)現(xiàn),短期內(nèi)高劑量的瑞舒伐他汀應(yīng)用與CIN發(fā)生率的降低具有中等相關(guān)性(RR=0.50,P＜0.00001),各項(xiàng)研究之間無(wú)異質(zhì)性(I2=0),同時(shí)瑞舒伐他汀的有利影響在各臨床試驗(yàn)中也具有一致性。這表明短期內(nèi)大劑量應(yīng)用瑞舒伐他汀確實(shí)具有明顯降低CIN發(fā)病率的效果。本研究7項(xiàng)研究入組患者均為CKD1～2期的患者,這可能與瑞舒伐他汀說(shuō)明書(shū)指出的肌酐清除率＜30 mL/min禁用瑞舒伐他汀有關(guān)。

目前認(rèn)為糖尿病是CIN的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［19］,在原有腎功能損害基礎(chǔ)上合并糖尿病可導(dǎo)致CIN危險(xiǎn)倍增。糖尿病合并腎功能不全者CIN的發(fā)生率較單純腎功能不全者更高。2014年中國(guó)的Han［8］等發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、前瞻性、對(duì)照試驗(yàn),該試驗(yàn)主要研究了短期服用瑞舒伐他汀10mg對(duì)比安慰劑預(yù)防糖尿病合并慢性腎功能不全患者行冠脈造影后CIN的發(fā)病率情況,該實(shí)驗(yàn)共入組了2998例患者,結(jié)果顯示使用瑞舒伐他汀不僅能降低CIN的發(fā)病率,瑞舒伐他汀治療組對(duì)比對(duì)照組CIN事件顯著減少(2.3%vs 3.9%,P=0.01),而且還可減少冠脈造影后心力衰竭的發(fā)病率(P=0.02),術(shù)后患者他汀治療組心力衰竭的發(fā)病率對(duì)比安慰劑組顯著降低(2.6%vs 4.3%,P=0.02)。本薈萃分析結(jié)果表明,強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療對(duì)糖尿病的患者與未合并糖尿病的患者均可顯著減少CIN的發(fā)生,且各項(xiàng)研究間達(dá)到一致的同質(zhì)性(I2=0%)。這表明盡管糖尿病是CIN的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,但瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病患者CIN的發(fā)生仍有益處。

目前關(guān)于他汀的腎保護(hù)作用研究很多,且研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。有研究評(píng)估了瑞舒伐他汀對(duì)腎臟疾病影響,結(jié)果顯示:無(wú)論是在治療的早期還是后期,與基線水平相比治療組的平均血清肌酐值下降及平均腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)上升,而安慰劑組2者的變化卻不明顯;長(zhǎng)期接受瑞舒伐他汀治療(996周)的患者eGFR并沒(méi)有變化,甚至有改善的趨勢(shì)［20］。JUPITER研究的次級(jí)分析結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)12個(gè)月瑞舒伐他汀治療的中度CKD患者［eCFR＜60mL/·min(1.73m2)］eCFR中位值的變化和安慰劑組相比無(wú)明顯差異,瑞舒伐他汀對(duì)eCFR的影響與安慰劑相似［21］。本薈萃分析結(jié)果表明血清肌酐水平經(jīng)過(guò)大劑量瑞舒伐他汀干預(yù)后較基線水平無(wú)明顯改善(WMD=-8.09μmol/L,P=0.05),且入選研究存在異質(zhì)性。該結(jié)果存在異質(zhì)性的原因可能與入選患者基礎(chǔ)血肌酐水平不一致有關(guān),其中一篇文獻(xiàn)入選腎功能正常的患者,另一篇文獻(xiàn)入選CKD2期的老年患者,因此需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證明該結(jié)論。另外,本次Meta分析發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療可顯著減少PCI術(shù)后MACE的發(fā)生(治療組3.0%比對(duì)照組5.1%,P=0.003)。TNT研究的亞組分析顯示:80mg阿托伐他汀可顯著降低CKD患者及eCFR正常患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)［22］,這與本研究結(jié)果一致。

本薈萃分析表明,短期強(qiáng)化瑞舒伐他汀預(yù)防性治療具有明顯降低CIN發(fā)病率及MACE發(fā)生率的效果。同時(shí)需要分析其特點(diǎn):①試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)所選用的瑞舒伐他汀的劑量按說(shuō)明書(shū)要求從10mg/d到40mg/d,可能會(huì)造成CIN發(fā)病率的差異。②所選取的入組研究行PCI術(shù)所使用的對(duì)比劑類別包括低滲對(duì)比劑和等滲對(duì)比劑、劑量按各自說(shuō)明書(shū)使用,亦可能會(huì)造成CIN發(fā)病率的差異。③雖然在當(dāng)前研究中無(wú)顯著異質(zhì)性,但是由于僅收集到公開(kāi)出版發(fā)表的研究數(shù)據(jù),所以不排除潛在的出版偏倚。

綜上所述,為明確他汀類藥物預(yù)防CIN的發(fā)生,還需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)標(biāo)準(zhǔn)一致大樣本,多中心RCT研究,針對(duì)MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察。

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(編校:吳茜)

M eta-analysis of the studies assessing strengthen rosuvastatin for the prevention of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention

XUEWen-xin,LIJingΔ,LIYi-wen,ZHAGN Li-li

(Department of Pharmacy,Meitan General Hospital,Beijing 100028,China)

Objective To assess the effects of short-term strengthen rosuvastatin in the prevention of contrast-induced nephropathy(CIN)after percutaneous coronary intervention(PCI).Methods We searched PubMed,Embase,CENTRAL,SinoMed,Wanfang DATE,aswell as CNKIwith the key words of rosuvastatin/statins and CIN/contrast-induced nephropathy/contrastnephropathy for randomized controlled trials and clinical controlled trials that assessed the preventive effect of short-term strengthen rosuvastatin treatment on CIN.Results Data were combined across 7 published clinical trials in which 4388 patientswere identified,and there was little possibility of publication bias.The analyses showed that short-term strengthen rosuvastatin treatment could decrease the occurrence of CIN(RR=0.50,P＜0.00001)and major adverse cardiovascular events(MACE,RR=0.41,P=0.003).Subgroup analysis showed that strengthen rosuvastatin treatment could decrease the occurrence of CIN in patientswith diabetes(RR=0.56,P=0.006).Short-term strengthen rosuvastatin treatment could not decrease serum creatinine level after PCI(WMD-8.09μmol/L;95%CI,-16.38～0.17;P=0.05).Conclusion Thismeta-analysis supports the effectiveness of short-term strengthen rosuvastatin pretreatment for both decreasing the level of serum creatinine and reducing the rate of CIN in patients undergoing PCI.

rosuvastatin;contrast-induced nephropathy;percutaneous coronary intervention;meta-analysis

薛文鑫，女，博士，主管藥師，研究方向：心血管藥物治療學(xué)，E-mail：xuewx200866@163.com；李靜，通信作者，女，研究生，主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)，E-mail： Lijing0127@sina.com。CIN發(fā)病率以及預(yù)后的影響,期望能夠?yàn)槿鹗娣ニ☆A(yù)防CIN提供新的證據(jù),為指導(dǎo)臨床用藥提供依據(jù)。

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A

1005-1678（2014)06-0082-05

隨著近年來(lái)介入技術(shù)的迅速發(fā)展,含碘對(duì)比劑在放射介入術(shù)中的使用亦逐年增多,對(duì)比劑腎病(contrast induced nephropathy,CIN)已成為全球院內(nèi)急性腎損傷的三大原因之一［1］。近年來(lái),各項(xiàng)預(yù)防措施被廣泛應(yīng)用,只有水化治療是被認(rèn)為能夠能降低CIN發(fā)病率的有效措施,他汀類、N-乙酰半胱氨酸等作為常規(guī)應(yīng)用尚缺少足夠的循證學(xué)依據(jù)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)他汀預(yù)防CIN的研究逐漸受到臨床人員的重視,越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)也使得他汀來(lái)預(yù)防CIN的結(jié)論呈現(xiàn)多樣化。本研究為一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià),主要通過(guò)檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2014年2月的有關(guān)瑞舒伐他汀對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后干預(yù)CIN的國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床試驗(yàn),綜合分析瑞舒伐他汀對(duì)CIN發(fā)病率、預(yù)后的影響。本文選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床對(duì)照研究探討不同變量下瑞舒伐他汀對(duì)