絲裂霉素C與羥基喜樹堿對(duì)膀胱癌術(shù)后化療的有效性及安全性比較的M eta分析

黃金杯,薛學(xué)義,鄭清水,許寧,魏勇,李曉東,葉敏

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 泌尿外科,福建 福州 350005;2.福建醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,福建 福州 350004)

絲裂霉素C與羥基喜樹堿對(duì)膀胱癌術(shù)后化療的有效性及安全性比較的M eta分析

黃金杯1,薛學(xué)義1,鄭清水1,許寧1,魏勇1,李曉東1,葉敏2Δ

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 泌尿外科,福建 福州 350005;2.福建醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,福建 福州 350004)

目的 比較在文獻(xiàn)中運(yùn)用絲裂霉素C與羥基喜樹堿治療膀胱癌術(shù)后的有效性及安全性。方法 運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed（1970/2014-07)、EMbase（1974/2014-07)、Cochrane圖書館（2014 年第 7 期)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1978/2014-07)中關(guān)于絲裂霉素C和羥基喜樹堿在治療膀胱癌術(shù)后化療的有效性及安全性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，將檢索時(shí)限定為2000年1月～2014年7月。對(duì)檢索到的論文進(jìn)行客觀的質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件系統(tǒng)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 Meta分析顯示:與絲裂霉素C比較，羥基喜樹堿復(fù)發(fā)率較低（OR=1.89，95%CI:1.41～2.53，P＜0.0001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與絲裂霉素C比較，羥基喜樹堿不良反應(yīng)率較低（OR=1.96，95%CI:1.55～2.48，P＜0.0001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 羥基喜樹堿治療膀胱癌術(shù)后的療效優(yōu)于絲裂霉素C，并且治療不良反應(yīng)率也低于絲裂霉素C。

膀胱癌術(shù)后；絲裂霉素C；羥基喜樹堿；Meta分析

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中較為常見的惡性腫瘤,主要好發(fā)于中老年男性［1］。若不能及時(shí)積極治療,患者的生命將受到威脅［2-4］。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì),我國(guó)膀胱癌患者占膀胱腫瘤的85%以上,并有逐年上升趨勢(shì)［5-7］。目前手術(shù)治療是消除癌變的主要方法,但術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),術(shù)后化療是降低和延緩腫瘤復(fù)發(fā)的主要手段［8］。常用的化療藥物有絲裂霉素C、羥基喜樹堿、生物制劑等。近些年來(lái),出現(xiàn)了很多關(guān)于絲裂霉素C和羥基喜樹堿在治療膀胱癌術(shù)后療效的研究報(bào)道［9］。而在膀胱癌術(shù)后治療中,選用療效好、復(fù)發(fā)率低、安全性強(qiáng)的化療藥物是臨床上迫切需要解決的問題,筆者為研究2種藥物治療的有效性以及安全性,通過循證醫(yī)學(xué)的分析方法,對(duì)絲裂霉素C和羥基喜樹堿的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合的Meta分析與比較,為膀胱癌術(shù)后患者選擇更好的術(shù)后化療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為所有使用絲裂霉素C與羥基喜樹堿治療膀胱癌術(shù)后的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。中文文獻(xiàn)為國(guó)內(nèi)正式刊物公開發(fā)表的文獻(xiàn)。干預(yù)方法為絲裂霉素C組:20mg絲裂霉素C加入5%葡萄糖溶液。羥基喜樹堿組:羥基喜樹堿20mg溶于0.9%氯化鈉溶液中。2組均通過導(dǎo)尿管將藥物緩慢輸入膀胱內(nèi)?；颊唧w內(nèi)留藥1 h,每周1次,持續(xù)8周,之后每月1次,持續(xù)10次,總療程為12個(gè)月。療效判定應(yīng)為膀胱癌術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn);數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn);僅報(bào)道1種藥物治療而沒有隨機(jī)對(duì)照的文獻(xiàn);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究;細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究。

1.3 檢索策略 檢索以絲裂霉素C、羥基喜樹堿、膀胱癌術(shù)后為關(guān)鍵詞,檢索中國(guó)期刊網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù),中文檢索策略為:#1絲裂霉素C;#2羥基喜樹堿;#3膀胱癌術(shù)后;#1 and#2 and#3。檢索時(shí)限定為2000年1月～2014年7月,本次檢索共檢索到關(guān)于絲裂霉素C、羥基喜樹堿以及膀胱癌術(shù)后的文獻(xiàn)達(dá)35篇,對(duì)其進(jìn)行敏感分析,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示一致,并且可靠性較好。

1.4 數(shù)據(jù)提取與分析 本次相關(guān)資料由2名評(píng)價(jià)員進(jìn)行獨(dú)立提取并進(jìn)行交叉核對(duì),最后將所得的文獻(xiàn)用Meta分析進(jìn)行處理。數(shù)據(jù)的提取內(nèi)容包括:所研究文獻(xiàn)的一般信息;研究文獻(xiàn)的合格性(文獻(xiàn)研究的目的是否明確,膀胱癌術(shù)后的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否一致,實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的類型是否一致,另外病例對(duì)照的匹配情況等);研究對(duì)象的信息情況;研究結(jié)果顯示相對(duì)危險(xiǎn)度或OR值及95%CI(見圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果Fig.1 Document screening flow chart and the result

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3版軟件。同時(shí)采用卡方檢驗(yàn)對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn),結(jié)果顯示為異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)的模型,反之,采用固定效應(yīng)的模型。研究中的計(jì)數(shù)資料采用OR值及95%CI,而計(jì)量資料采用計(jì)算95%CI及其加權(quán)均數(shù)差值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入基本情況從檢索的35篇文獻(xiàn)中,經(jīng)剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的、重復(fù)發(fā)表的、數(shù)據(jù)不完整的,嚴(yán)格篩選整理出7篇符合本文的文獻(xiàn)［10-16］(見表1)。

表1 文獻(xiàn)納入基本情況Tab.1 Documents included in the basic situation

2.2 2組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較 從7篇絲裂霉素C與羥基喜樹堿治療膀胱癌術(shù)后的療效分析的文獻(xiàn)研究中,檢驗(yàn)其異質(zhì)性結(jié)果如下:各研究的結(jié)果之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異,在數(shù)據(jù)合并上均可應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析:與絲裂霉素C比較,羥基喜樹堿復(fù)發(fā)率較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.89,95%CI:1.41～2.53,P＜0.0001,見圖2)。

圖2 2組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較Fig.2 Comparison of recurrence rates postoperative between two groups

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 從6篇絲裂霉素C與羥基 喜樹堿治療膀胱癌術(shù)后的不良事件的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。檢驗(yàn)其異質(zhì)性結(jié)果如下:各研究的結(jié)果之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異,在數(shù)據(jù)合并上均可應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析:與絲裂霉素C比較,羥基喜樹堿不良反應(yīng)率較低,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.96,95%CI:1.55～2.48,P＜0.0001,見圖3)。

圖3 2組不良反應(yīng)率發(fā)生比較Fig.3 Comparison of adverse reaction rates between two groups

3 討論

膀胱癌呈逐年上升的趨勢(shì),并具有術(shù)后易復(fù)發(fā)的特點(diǎn),故運(yùn)用膀胱內(nèi)藥物灌注化療藥物是目前預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的主要途徑,因此對(duì)于選擇有效的化療藥物十分重要［17-19］。作為抗生素類抗癌的絲裂霉素C是細(xì)胞周期非特異性的藥物,不被細(xì)胞膜吸收,在膀胱灌注時(shí),局部的高濃度藥液能夠使殘存的癌細(xì)胞變性壞死,從而達(dá)到殺死癌細(xì)胞的作用［20-24］。而羥基喜樹堿是一種微量生物堿,具有較強(qiáng)的抗癌作用［25-27］。另外還有研究報(bào)道顯示,羥基喜樹堿預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效肯定,具有較為寬泛的抗癌譜,主要為抑制增殖細(xì)胞的敏感性［28-29］。為此,筆者通過循證醫(yī)學(xué)的分析方法研究2種藥物治療的有效性以及安全性,對(duì)絲裂霉素C和羥基喜樹堿的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合的Meta分析與比較,為膀胱癌術(shù)后患者提供更好的治療選擇依據(jù)。

在實(shí)驗(yàn)中,與絲裂霉素C比較,羥基喜樹堿復(fù)發(fā)率較低(OR=1.89,95%CI:1.41～2.53,P＜0.0001),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示羥基喜樹堿在治療膀胱癌術(shù)后患者方面,具有相對(duì)較低的復(fù)發(fā)率;與絲裂霉素C比較,羥基喜樹堿不良反應(yīng)率較低(OR=1.96,95%CI:1.55～2.48,P＜0.0001),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示羥基喜樹堿在治療膀胱癌術(shù)后患者方面,具有相對(duì)較低的不良反應(yīng)率。

綜上所述,羥基喜樹堿治療膀胱癌術(shù)后的療效優(yōu)于絲裂霉素C,并且安全性也優(yōu)于絲裂霉素C。目前仍需要多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)治療膀胱癌術(shù)后的化療藥物進(jìn)行研究,以期提供標(biāo)準(zhǔn)而合理的治療,提高療效,減輕患者的痛苦。

［1］ 宋彥，宋永勝，吳斌.三種不同化療藥物膀胱灌注治療腺性膀胱炎療效對(duì)比［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2011，19（11):13-15，17.

［2］ 陳世瞻，劉華祥.兩種不同化療藥物膀胱灌注化療對(duì)膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響［J］.海南醫(yī)學(xué)，2012，16:54-55.

［3］ 孫宏志，凡杰，唐孝達(dá).羥基喜樹堿對(duì)膀胱癌細(xì)胞自分泌的影響［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2001（1):18-19.

［4］ 張宇.三種不同藥物膀胱內(nèi)灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效比較［D］.新疆醫(yī)科大學(xué)，2006.

［5］ 安輝.羥基喜樹堿誘導(dǎo)人膀胱癌T24細(xì)胞凋亡及其機(jī)制的研究［D］.沈陽(yáng):中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，2007.

［6］ 李長(zhǎng)福.多藥聯(lián)合預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察［D］.吉林大學(xué)，2008.

［7］ 潘建剛，韓瑞發(fā).淺表膀胱癌不同灌注方法與復(fù)發(fā)的薈萃分析［J］.中華全科醫(yī)師雜志，2006（2):98-101.

［8］ 李朝爭(zhēng)，李好蓉，趙金媛.表淺性膀胱癌的治療［J］.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2007（1):43-46.

［9］ 劉健華，江榮高，王春龍.利用脂肪乳載體提高羥基喜樹堿的胰腺靶向性［J］.中草藥，2008（6):844-847.

［10］ 王允.絲裂霉素C和羥基喜樹堿膀胱灌注治療膀胱腫瘤的成本和效果研究［J］.中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2014（2):215-217.

［11］ 吳波.膀胱灌注羥基喜樹堿預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床觀察［J］.四川醫(yī)學(xué)，2012（12):2139-2141.

［12］ 王剛，龔晉遷，周宗興.羥基喜樹堿與絲裂霉素C、BCG膀胱灌注的療效比較［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2004（1):95-96.

［13］ 鄔喻，曾甫清，夏偉.羥基喜樹堿預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.臨床泌尿外科雜志，2007（5):345-347.

［14］ Li J，Zhang J，Liu Y，et al.Increased expression of DNA repair gene XPF enhances resistance to hydroxycamptothecin in bladder cancer［J］.Med SciMonit，2012，18（4):156-162.

［15］ Arnold SM，Horn J，Eckardt JR.Clinical and pharmacokinetic（PK)findings in a phase I study of 7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecin（AR-67)in patients with refractory solid tumors［J］.Journal of Clinical Oncology，2009，27（15):2534.

［16］ HE LF， GUAN KP，YAN Z.Enhanced sensitivity to mitomycin C by abating heat shock protein 70 expression in human bladder cancer cell line of BIU-87 ［J］.Chinese Medical Journal，2005，118 （23):1965-1972.

［17］ 羅文意.表淺膀胱癌診治進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)，2012（18):88-89.

［18］ 李亞縣，張凱忠，唐志忠，等.吡柔比星與羥基喜樹堿預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)臨床分析［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2013（24):4873-4874.

［19］ 葛宏，葛長(zhǎng)龍，李忠善，等.5種灌注藥物預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008（2):78-79.

［20］ 陳忠，李家貴，葉章群，等.聯(lián)合灌注預(yù)防淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床觀察［J］.腫瘤防治研究，2005，（2):108-109，118.

［21］ 曹文，周治軍.不同藥物膀胱灌注化療對(duì)膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響［J］.現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志，2010（3):155-157.

［22］ 魯棟梁，鮮述彥，李建勇.三種灌注藥物預(yù)防淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的療效觀察［J］.醫(yī)學(xué)信息（上旬刊)，2010（10):3767-3768.

［23］ 李富博，李青山.淺表性膀胱癌灌注治療研究進(jìn)展［J］.承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010（4):432-435.

［24］ 陳琳，李文洲，李運(yùn)柱.羥基喜樹堿膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)43例效果觀察［J］.華中醫(yī)學(xué)雜志，2002（6):339-341.

［25］ 曾慶華，湯輝煥.羥基喜樹堿對(duì)腸癌細(xì)胞體外作用的研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2002（6):63-64.

［26］ 朱江，祝捷，文偉，等.淺表性膀胱癌高危復(fù)發(fā)者預(yù)防灌注不同藥物的療效比較［J］.臨床泌尿外科雜志，1999（10):436-439.

［27］ 吳文校，彭俊杰，馬戟.羥基喜樹堿和吡柔比星組合膀胱灌注預(yù)防表淺性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2008（10):22-24.

［28］ 衡艷林.表淺膀胱癌手術(shù)后膀胱內(nèi)藥物灌注治療［J］.湖北省衛(wèi)生職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004（3):92-94.

［29］ 葛少華，劉寶瑞，錢曉萍.羥基喜樹堿與熱療聯(lián)合對(duì)胃癌細(xì)胞系體外增殖抑制作用的研究［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2005（5):9-13.

［30］ 武斌，陸向東，李建華，等.卡介苗、羥基喜樹堿、表柔比星膀胱內(nèi)灌注化療預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效評(píng)價(jià)［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012（6):568-570.

(編校:吳茜)

M eta-analysis on the efficacy and safety ofm itomycin C and
hydroxycam ptothecin in treatment w ith bladder cancer postoperative

HUANG Jin-bei1,XUE Xue-yi1,ZHENG Qing-shui1,XU Ning1,WEIYong1,LIXiao-dong1,YEMin2Δ

(1.Department of Urology,The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou 350005,China;
2.College of Medicine,Fujian Medical University,Fuzhou 350004,China)

Objective To compare the efficacy and safety of Mitomycin C and hydroxycamptothecin in treatment of bladder cancer postoperative.Methods Literetures of randomized controlled trials about the efficacy and safety of MMC and HCPT in treatment of bladder cancer postoperative from Pubmed(1970/2014-07),EMbase(1974/2014-07),Cochranelibrary(2014,June),CKNI database(1978/2014-07)from January 2000 to June 2014 were retrived by computer.The quality of retrieved papers were evaluated objectively using Rev Man 5.3 software provided by the Cochrane Collaboration Meta analysis system.Results Meta analysis results shows that:compared with Mitomycin C,HCPT had high recurrence rates(OR=1.89,95%CI:1.41～2.53,P＜0.0001),the difference was significant;compared with Mitomycin c,adverse reaction rate in HCPT group was low(OR=1.96,95%CI:1.55-2.48,P＜0.0001),the difference was statistically significant.Conclusion The efficacy and safety of MMC is better than that of HCPT in treatment of postoperative bladder cancer.

bladder cancer;Mitomycin C;hydroxycamptothecin;Meta analysis

R737

A

1005-1678（2014)06-0075-04

福建醫(yī)科大學(xué)高等教育教學(xué)改革工程課題(J14007)；福建省自然科學(xué)基金(2011J05070)

黃金杯，男，主治醫(yī)師，研究方向：泌尿外科臨床疾病的診斷與治療，E-mail：drhjinbei@126.com；葉敏，通信作者，男，博士，教授，研究方向：泌尿外科各種疑難雜癥，E-mail：miny@fjmu.edu.cn。