大環(huán)內酯類、二甲胺四環(huán)素、妥舒沙星對大環(huán)內酯類抗藥性兒童肺炎支原體肺炎療效與抗菌作用的對比研究

林魯飛，盧維城，吳艷洪

（1.海南省海口市第三人民醫(yī)院 兒科，海南 ?？?571100；2.海南省人民醫(yī)院 兒科，海南 ?？?570203）

大環(huán)內酯類、二甲胺四環(huán)素、妥舒沙星對大環(huán)內酯類抗藥性兒童肺炎支原體肺炎療效與抗菌作用的對比研究

林魯飛1，盧維城2Δ，吳艷洪1

（1.海南省?？谑械谌嗣襻t(yī)院 兒科，海南 ?？?571100；2.海南省人民醫(yī)院 兒科，海南 ?？?570203）

目的觀察3種不同抗生素—大環(huán)內酯類、二甲胺四環(huán)素、妥舒沙星—對大環(huán)內酯類抗藥性肺炎支原體肺炎（macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）的療效。方法選取海南省第三人民醫(yī)院收治的188例確診為肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae，MP）患兒為研究對象。PCR檢測患兒是否有大環(huán)內脂耐藥基因，對檢測為MRMR的患兒分成4組，分別采用阿奇霉素、克拉霉素、妥舒沙星、二甲胺四環(huán)素4種藥物進行治療，觀察各組退熱情況。將檢測結果中顯示為大環(huán)內酯類敏感性肺炎支原體肺炎（macrolide-sensitivemycoplasma pneumoniae，MSMP）的患兒分為阿奇霉素組與克拉霉素組，觀察MRMP與MSMP在相同治療方法下的療效差異。結果共檢測出150例MRMR患兒，其中134例為23S rRNA 2063位點A→G突變；38例MSMP患兒。MRMR患兒4組4抗生素治療后8 h退熱患兒比例分別為阿奇霉素41%，克拉霉素48%，妥舒沙星69%，二甲胺四環(huán)素87%。其中兩大環(huán)內酯類抗生素組（阿奇霉素組、克拉霉素組）用藥后平均發(fā)熱天數(shù)明顯多于妥舒沙星組和二甲胺四環(huán)素組（P＜0.01）。通過DNA拷貝數(shù)測算，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過48～96小時治療，二甲胺四環(huán)素組患者肺炎支原體下降明顯（P＝0.016）高于妥舒沙星組（P＝0.049）、阿奇霉素組（P＝0.273）、克拉霉素組（P＝0.107）。結論大環(huán)內酯類抗生素對MRMP的抑菌及治療作用不強。對于年齡≥8歲的MRMP患兒，適合選用二甲胺四環(huán)素作為治療藥物。

大環(huán)內酯類抗生素；二甲胺四環(huán)素；妥舒沙星；大環(huán)內酯類抗藥性兒童肺炎支原體肺炎；療效；抑菌效果

肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae，MP）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)感染疾病，多發(fā)于兒童及青年人群。肺炎支原體介于細菌和病毒之間，能獨立生活，無細胞壁，能穿過濾菌器，可在無細胞的培養(yǎng)基上生長繁殖，含有RNA和DNA，經(jīng)代謝產(chǎn)生能量。因此，臨床中，使用蛋白質合成抑制劑（大環(huán)內酯類、四環(huán)素類抗生素）、DNA合成抑制劑（喹諾酮）等傳統(tǒng)抗菌藥物效果不佳。一般情況下，14、15環(huán)-大環(huán)內酯類抗生素是臨床常用的兒童MP治療藥物。然而，大環(huán)內酯類耐藥性肺炎支原體肺炎（macrolide-resistantmycoplasma pneumoniae，MRMP）自從 2000年在日本首次被報道以來，其發(fā)病率在亞洲地區(qū)，特別是中國呈逐年上升趨勢［1-2］。而且，目前該病在歐洲、北美地區(qū)的發(fā)病率也非常高，其中大部分患者是兒童［3-4］。這種耐藥性的最常見機理是MP的 23S rRNA 2063位點 A→G（A2063G）突變［5］。發(fā)生A2063G及A2063C突變的MP對14、15環(huán)－大環(huán)內酯類抗生素有著極強的耐藥性。但是，其對于16環(huán)－大環(huán)內酯類抗生素的耐藥性，會因藥不同而異［1，4］；發(fā)生 C2617G突變的 MP對 14、15環(huán)－大環(huán)內酯類抗生素的耐藥性，可根據(jù)藥物不同，表現(xiàn)出由強到中等不等的水平，另外，其對16環(huán)－大環(huán)內酯類抗生素的耐性極強［6］。發(fā)生A2064G突變的MP對14、15、16環(huán)－大環(huán)內酯類抗生素也有很強耐藥性，因其出現(xiàn)頻率低，目前關于其對各種大環(huán)內酯類抗生素的耐藥性情況尚無明確報道。

大環(huán)內酯類抗生素治療MRMP的療效弱于治療大環(huán)內酯類抗生素敏感性肺炎支原體肺炎（macrolide-sensitive mycoplasma pneumoniae，MSMP）［7］，現(xiàn)行兒科呼吸系統(tǒng)感染指南［1］建議，當患者疑似MRMP或經(jīng)48 h大環(huán)內酯類抗生素治療未退燒時，應使用二甲四環(huán)素或妥舒沙星替代大環(huán)內酯類抗生素。妥舒沙星是喹諾酮類抗菌藥物，有報道稱其抗菌譜較廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌（包括MP）均有良好抑制作用，已被批準應用于社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的治療中［8-9］。該藥對MP的最低抑菌濃度與二甲四環(huán)素低至同一水平。但該藥尚未被批準應用于治療MRMP。鑒于此，本研究的旨在觀察15-環(huán)大環(huán)內酯（阿奇霉素）、14環(huán)大環(huán)內酯類（克拉霉素）、二甲四環(huán)素、妥舒沙星類抗生素在治療MRMP中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008年3月～2014年3月在海南省第三人民醫(yī)院兒科就診的188名CAP患兒為研究對象。肺炎的診斷按中華醫(yī)學會公布的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》［1］中的診斷標準進行診斷：考量患者的癥狀與體征，包括咳嗽、發(fā)熱、多痰、呼吸困難、胸痛、呼吸音異常；放射線診斷符合肺炎表現(xiàn)。所有患兒家長均簽署“知情同意書”。本研究得到海南省第三人民醫(yī)院的倫理道德審查委員會批準。另外，本文的研究對象并未納入醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）。因為醫(yī)院獲得性肺炎患者中MRMP的發(fā)病率極低，且60%以上的HAP都是呼吸急性肺炎（ventilator associated pneumonis，VAP），有必要接觸機械通氣的兒童患者極少［10］。

1.2 研究方法 設患兒初診日為就診第0日。二診于2～4日進行，三診于7～14日進行。每次就診收集患兒鼻咽分泌物，培養(yǎng)以供進行聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）。于初診及三診，檢測患兒外周血白細胞計數(shù)、C反應蛋白、MP抗體滴度；拍攝胸片。約3日，可明確患兒是否為大環(huán)內酯類抗生素耐藥性肺炎?；純好看尉驮\收集到的臨床信息（癥狀、體征、實驗室檢查結果等）均予以保存。

患兒選用何種抗生素治療不做隨機分配，一律根據(jù)臨床真實情況（接診醫(yī)者基于領域知識、經(jīng)驗對具體患者病情的認知）選用抗生素治療。阿奇霉素（安徽仁和藥業(yè)有限公司，國藥準字H20093855）的用量是10mg／kg，每日1次?？死顾兀ㄉ虾Ｑ排嘀扑幱邢薰荆瑖帨首諬20033044）、二甲胺四環(huán)素（湖北弘景化工有限公司，國藥準字M019501）、妥舒沙星（珠海經(jīng)濟特區(qū)生物化學制藥廠，國藥準字H19990164）的用藥劑量分別為15mg／kg、4mg／kg、12mg／kg，每日2次。以上劑量均參考藥物說明書制定。另外，從醫(yī)學倫理出發(fā)，并參考《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》，若二診未見患兒癥狀改善，主治醫(yī)師需根據(jù)患兒年齡調整應用抗生素：≥8歲者改為二甲胺四環(huán)素，＜8歲者改為妥舒沙星。更改用藥后不對分組產(chǎn)生影響，患兒仍然屬于原組。且本研究主要觀察48 h退熱情況，二診時間點＞用藥后48小時，不會對該指標產(chǎn)生影響。

通過PCR檢測，明確患兒是否為MP，其中符合1.1中對研究對象的要求的進一步進行基因突變檢測，確定患兒為MRMP或MSMP。將MSMP患者按照使用的抗生素，分為阿奇霉素組、克拉霉素組；將MRMP患兒分為阿奇霉素、克拉霉素、妥舒沙星、二甲胺四環(huán)素4組。

1.3 采樣及PCR 使用無菌棉簽采集患兒的鼻咽分泌物，室溫保存，進行 PCR，余樣本存于 －80℃。用于分離與（MIC）檢測的培養(yǎng)基為液態(tài)、胸膜肺炎樣有機物質［15］，加0.5%葡萄糖，20%支原體添加物G，0.0025%酚紅試劑。應用 DNA提取儀（Applied Biosystems，Co.Ltd，德國），按照說明書指定步驟，提取DNA。使用實時PCR定位基因編碼為P1的黏附素［16］。同方法、同量樣本重復操作3次，若3次均陽性，確定該樣本為MRMP陽性；若至少1次為陰性，則確定該樣本為MRMP陰性。

1.4 23S rRNA大環(huán)內酯類抗生素耐藥性基因突變位點檢測 使用上述取得陽性PCR檢測結果的樣本，應用直接測序法，檢測位點 2063、2064、2617 MP 23S rRNA的突變［2，16，17］。使用熱循環(huán)儀加引物，Taq聚合酶進行槽式 PCR，使用 PCR凈化儀（LuBian，南京，中國）對PCR產(chǎn)物進行凈化。凈化后置于3%瓊脂中電泳。確定某一帶型后，使用BigDye Terminator V3.1循環(huán)測序儀（Applied Biosystems，Co.Ltd.，德國）進行標注。每個位點上是否存在突變通過序列掃描機確定有MP相應位點突變的感染患兒即診斷為MRMP患兒；有感染，但無相應位點突變的患兒即診斷為MSMP患兒。

1.5 藥物敏感性 用微稀釋法確定5種抗生素的MIC［18-20］。簡要步驟為：將含有105～106CFU／mL肺炎支原體培養(yǎng)基置于96微孔反應板上，于37℃孵化6～8 d。抑菌劑的發(fā)揮抑制有機物生長的最小濃度即為MIC：未添加藥物對照組培養(yǎng)基顏色轉變同時，添加藥物組培養(yǎng)基顏色未發(fā)生轉變，即可確定為該濃度。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用SPSS18.0進行數(shù)據(jù)分析。通過秩和檢驗對比患兒平均年齡及患兒應用抗生素后的平均發(fā)熱天數(shù)。使用配對t檢驗對抗生素用藥后3個時間點的肺炎支原體細菌計數(shù)進行對比。

2 結果

2.1 患兒一般資料比較 2008年3月至2014年3月間，共采集CAP唾液樣本2505份。其中，523例通過實時PCR或細菌培養(yǎng)檢測出MP陽性，進一步篩選后，291份符簽署知情同意書，參與研究。最終188名患兒納入研究，采樣進行基因突變分析。患者的一般資料見表1。所有診斷為肺炎支原體肺炎的患兒中，33%年齡≤5歲。2011年至2012年間，由于亞洲大范圍爆發(fā)的支原體肺炎感染，該病在中國發(fā)病率大幅提高［6］。這次爆發(fā)的主要易感人群是≤5歲的兒童。MR與MS患兒間，平均年齡、不同年齡組患兒數(shù)量、性別比例、入院人數(shù)無統(tǒng)計學差異。

表1 納入研究的188例患兒的一般資料Tab.1 Categorical variables of188 pediatric patients

對確診為MSMP的患兒，給予阿奇霉素和克拉霉素治療，2組患兒的平均年齡、不同年齡組患兒數(shù)量、性別比例比較無統(tǒng)計學差異（見表2）。確診為MRMP的患兒，給予阿奇霉素、克拉霉素、妥舒沙星和二甲四環(huán)素治療。阿奇霉素組中，10名患者在二診后將抗生素改為妥舒沙星或二甲四環(huán)素；克拉霉素組中，13名患者在二診后將抗生素改為妥舒沙星或二甲四環(huán)素。療組中，入院治療患者的性別間無統(tǒng)計學差異，但二甲四環(huán)素組患兒的平均年齡顯著高于妥舒沙星組患兒（P＜0.05）。兩阿奇霉素組間與兩克拉霉素組間，各年齡組患兒數(shù)，各性別患兒數(shù)有統(tǒng)計學差異。二甲四環(huán)素組年齡在2～5歲間的患兒數(shù)明顯低于妥舒沙星組（P＝0.0401）；二甲四環(huán)素組6～7歲患兒數(shù)明顯低于其他各治療組（P＜0.0001）；二甲四環(huán)素組＞8歲患兒的數(shù)量明顯高于其他治療組（P＜0.0001）。

表2 188名患兒分組用藥情況Tab.2 Condition of188 pediatric patients in group and medicine

2.2 藥物敏感性 表3按照是否有相關位點突變分組，顯示了5種抗生素的MIC范圍、MIC50、MIC90。125個MRMP菌株中，14、15－環(huán)大環(huán)內酯類類抗生素的MIC90分別為：紅霉素＞128μg／mL；克拉霉素 ＞128μg／mL；阿奇霉素 ＝128μg／m L。妥舒沙星與二甲四環(huán)素顯示出良好的抗肺炎支原體菌株活性，其 MIC90分別為0.5μg／mL，2μg／mL.

表3 141例采樣菌株體外抗肺炎支原體活性Tab 3 In vitro antimycoplasma activity against 141 clinical isolates of M

2.3 臨床療效 各抗生素治療MSMP與MRMP患兒的療效如表4、表5所示。MS菌株的患兒中，阿奇霉素和克拉霉素治療效果均佳。MR菌株患兒中，二甲四環(huán)素與妥舒沙星療效優(yōu)于大環(huán)內酯類抗生素（P＜0.01）；二者間，二甲四環(huán)素療效顯著優(yōu)于妥舒沙星（P＝0.047）。

表4 大環(huán)內酯類抗生素治療MSMP的療效Tab.4 Clinical efficacies ofmacrolides against MS M.pneumoniae pneumonia

表5 大環(huán)內酯類抗生素（阿奇霉素、克拉霉素）、二甲四環(huán)素、妥舒沙星對MRMP的療效Tab.5 Clinical efficacies ofmacrolides（azithromycin and clarithromycin），minocycline，and tosufloxacin against MR M.pneumoniae pneumonia

2.4 抑菌效果 應用抗生素前／后MP在3個時間點（用藥前、用藥48～96 h間、用藥后）的DNA拷貝數(shù)結果如下。“DNA拷貝數(shù)”為各治療組中所有患者的DNA拷貝數(shù)的平均值±標準差。在MS對照組中，MP的DNA拷貝數(shù)在大環(huán)內酯類抗生素治療后48～96 h間從（4.2±0.3）×104降至（1.7±1.4）×103（阿奇霉素組）；從（3.3±0.5）×104降至1.6×103±5.0×103（克拉霉素組）（P＝0.001，見圖1）。然而，該數(shù)值在MR患兒中下降較為緩慢：阿奇霉素組從（3.5±0.38）×104降至（2.2±0.14）×104（P＝0.273）；克拉霉素組從（3.8±0.36）×1043降至（9.2±0.7）×103（P＝0.107）。應用妥舒沙星與二甲四環(huán)素治療的MR患兒中，該數(shù)值下降明顯：前者從（6.6±0.27）×104降至1.2×104±5.4×10；后者從（3.1±0.32）×104降至2.0×103±4.2×103。二甲四環(huán)素組（P＝0.016）較妥舒沙星組下降更快（P＝0.049，見圖 2）。

圖1 實時PCR測得的平均MSMP的DNA拷貝數(shù)Fig.1 DNA copy numbers in MSMP patients by real-time PCR results

圖2 實時PCR測得的平均MRMP的DNA拷貝數(shù)Fig.2 DNA copy numbers in MRMP patients by real-time PCR

3 討論

MRMP在中國發(fā)病率逐年上升。因其對大環(huán)內酯類抗生素具有遺傳抗性，大環(huán)內酯類抗生素在治療MRMP中取得的療效遠不如治療MSMP的療效［14-16］。大部分使用大環(huán)內酯類抗生素治療該病的患者無法取得退熱、咳嗽緩解等療效。在本研究中，服用不同藥物的MR患者的48 h內退熱比例為：阿奇霉素組41%；克拉霉素組48%；二甲四環(huán)素組87%；妥舒沙星組69%。MP的DNA拷貝數(shù)的下降趨勢與各組患者臨床癥狀改善情況吻合。

近期，一些國外的研究也有類似的療效報道［24］。Okada等報道，抗生素治療后，48小時內退熱比例為：大環(huán)內酯類46%（5名患兒使用阿奇霉素治療，8名患兒使用克拉霉素治療）；二甲四環(huán)素90%；妥舒沙星69%［21］。其研究中記錄了實時PCR檢測的細菌抑制情況，發(fā)現(xiàn)使用二甲四環(huán)素患兒的MRMP細菌計數(shù)下降快于使用妥舒沙星患兒。但其研究所收集的妥舒沙星患兒樣本較?。╪＝6）。本研究的樣本量更大，同時也得到了和Okada等人研究相似的結果，即二甲四環(huán)素在治療兒童MRMP方面，比大環(huán)內酯類抗生素及妥舒沙星更有療效，特別是再減短病程與降低MRMP細菌計數(shù)方面，效果尤為突出。然而，臨床用藥時還應考慮四環(huán)素類藥物的重要副作用：在＜8歲患者群里易造成牙本質著色（黃色、灰褐色）。為防范這種情況的發(fā)生，有必要研究適合＜8歲患兒使用的治療MRMP的藥物。

妥舒沙星是一種新近被批準上市的喹諾酮類兒科抗菌藥物［1，14，20］。其使用范圍為盤尼西林耐藥性肺炎雙球菌感染所指的CAP或急性中耳炎，且患者使用其他藥物無法取得療效。妥舒沙星尚未被批準應用于MP治療。本研究中，我們觀察、評估了該藥再治療兒童MR中的療效。結論雖然表明其療效好于大環(huán)內酯類抗生素，但卻遜于二甲四環(huán)素。可見，臨床急需發(fā)現(xiàn)能夠治療兒童MP的有著更好療效的藥物。

在我國，已有少數(shù)針對成人MRMP的報道，其原因可能是，該病可在家庭內部傳染，以及MRMP也可在成人中發(fā)生。另外，該病再成人中較少發(fā)病也可能是由于成人較多地服用喹諾酮類抗生素，而其對MRMP有著很好的抑制作用，且該類藥物針對MRMP的MIC普遍低于0.0625μg.ml［4］。如果通過進一步研究證明這個假設，那么臨床恰當使用妥舒沙星治療兒童MRMP患者，就有望將該病在兒童中的發(fā)病率可能降至與成人發(fā)病率同等的低水平。我們的研究數(shù)據(jù)表明，目前，喹諾酮類藥物妥舒沙星可用作8歲以下兒童治療MRMP的備選藥物。

4 結論

我們的研究表明，從MR患兒鼻咽采樣的MP細菌數(shù)在使用二甲四環(huán)素或妥舒沙星后會明顯下降，并與臨床癥狀緩解的趨勢吻合。進而，我們發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內酯類抗生素對MRMP的療效和抑菌作用并不理想。我們的研究結果支持：二甲四環(huán)素可作為治療8歲以上MRMP患兒的首選藥物，妥舒沙星次之。

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（編校：吳茜）

Therapeutic and antim icrobial efficacy ofmacrolides，m inocycline，and tosufloxacin againstmacrolide-resistantm ycop lasma pneumoniae pneumonia in pediatric patients

LIN Lu-fei1，LUWei-cheng2Δ，WU Yan-hong1

（1.Department of Pediatrics，The Third People’s Hospital of Haikou City in Hainan Province，Haikou 571100，China；2.Department of Pediatrics，Hainan General Hospital，Haikou 570203，China）

ObjectiveTo observe the differences in the therapeutic efficacies of macrolides，minocycline，and tosufloxacin against macrolideresistant Mycoplasma pneumoniae（MRMP）.MethodsA total of 188 children with M.pneumoniae pneumonia confirmed by culture and PCR were analyzed.Of these，150 patients had a strain with an MR gene and 134 had one with an A-to-Gmutation at position 2063 of M.pneumoniae 23S rRNA domain V.Azithromycin（n＝27），clarithromycin（n＝23），tosufloxacin（n＝62），orminocycline（n＝38）was used for definitive treatment of patients with MR M.pneumoniae.Among the 188 patients，the other 38 patients with macrolide-sensitive Mycoplasma pneumonia（MSMP）were grouped into azithromycin（n＝16）and clarithromycin groups（n＝22）for observing whether there is differences with respect to efficacy under parallel treatment between patients with MRMP and MSMP.ResultsDefervescencewithin 48 h after the initiation of antibiotic therapy was observed in 41%of the patients in the azithromycin group，48%of those in the clarithromycin group，69%of those in the tosufloxacin group，and 87%of those in theminocycline group.The average number ofdays of fever after the administration ofantibiotic treatmentwas lower in theminocycline and tosufloxacin groups than in the macrolide groups（azithromycin and clarithromycin groups）.The decrease in the M.pneumoniae burden，asestimated by the number of DNA copies，after 48 to 96 h of treatmentwasmore rapid in patients receivingminocycline（P＝0.016）than in those receiving tosufloxacin（P＝0.049），azithromycin（P＝0.273），or clarithromycin（P＝0.107）.ConclusionWe found that the clinical and bacteriological efficacies ofmacrolides against MR M.pneumoniae pneumonia was low.Our results indicated that minocycline rather than tosufloxacin can be considered the first-choice drug for the treatment of M.pneumoniae pneumonia in children aged＞8 years.

macrolides；minocycline；tofufloxacin；macrolide-resistantmycoplasma pneumonia pneumonia；treatmentefficacy；antimicrobial efficacy

R720.5

A

1005－1678（2014）03－0084－05

海南省自然科學基金資助（812186）

林魯飛，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：兒科，E-mail：linlufeihn＠163.com；盧維城，通信作者，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：兒科，E-mail：newlifenewface＠foxmail.com。