不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)急性心肌梗死患者冠脈介入術(shù)后內(nèi)皮功能的影響

陳玉善 解金紅 羅明華 王賀 邱承杰 董文杰 宗永華 關(guān)懷敏

藥物與臨床

不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)急性心肌梗死患者冠脈介入術(shù)后內(nèi)皮功能的影響

陳玉善 解金紅 羅明華 王賀 邱承杰 董文杰 宗永華 關(guān)懷敏

目的觀察不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)急性心肌梗死（AMI）患者成功施行冠脈介入治療（PCI）術(shù)后血管內(nèi)皮功能的影響。方法選擇2011年10月至2013年10月在本院確診為冠心病、急性心肌梗死并成功行冠脈支架成形術(shù)的患者93例，分為A、B兩組，A組48例，B組45例。兩組患者均常規(guī)抗凝、抗血小板治療，應(yīng)用逆轉(zhuǎn)心室重塑藥物。A組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀片10 mg，B組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀20 mg。兩組患者均于入院即刻，術(shù)后1 d、30 d時(shí)測(cè)定外周血一氧化氮（NO）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-l（slCAM-1）、高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及血脂水平。研究不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)炎性指標(biāo)、內(nèi)皮功能及血脂的影響。結(jié)果AMI患者slCAM-1、NO、Hs-CRP水平均較正常值明顯升高。10 mg瑞舒伐他汀和20 mg瑞舒伐他汀均可以顯著降低患者slCAM-1、NO、hs-CRP水平（P均＜0.01），20 mg瑞舒伐他汀較10 mg瑞舒伐他汀降低slCAM-1、NO、hs-CRP水平更為顯著（P均＜0.05）。結(jié)論瑞舒伐他汀可以降低血管炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮，大劑量的瑞舒伐他汀較常規(guī)劑量效應(yīng)強(qiáng)。

急性心肌梗死； 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療； 內(nèi)皮功能； 瑞舒伐他汀

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是在冠脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上，由于某些誘因致使斑塊破裂，血小板在破裂的斑塊表面聚集，形成血栓，突然阻塞冠狀動(dòng)脈管腔，導(dǎo)致心肌缺血壞死。AMI的發(fā)生、發(fā)展與炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能受損密切相關(guān)。

他汀類降脂藥物具有多效性，除了降脂以外還可以減輕炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定血管內(nèi)皮、抑制血管平滑肌增殖、抑制血小板聚集、減少再次梗死及支架內(nèi)再狹窄的概率。本項(xiàng)研究旨在評(píng)價(jià)較大劑量瑞舒伐他汀對(duì)AMl患者成功PCI術(shù)后炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能的改善作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年10月至2013年10月在本院就診，經(jīng)胸痛中心綠色通道診斷明確為冠心病、急性ST段抬高心肌梗死，急診行冠脈造影術(shù)并成功行冠脈支架置入術(shù)患者93例，男性57例，女性 36 例，年齡 34～77（53.3±26.7）歲。所有入選患者均符合2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的急性心肌梗死診斷治療指南的標(biāo)準(zhǔn)[1]。將患者隨機(jī)分為A、B兩組。兩組患者均常規(guī)給予抗凝、抗血小板、逆轉(zhuǎn)心室重塑及對(duì)癥處理。A組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他?。ㄉ唐访嚎啥?，阿斯利康公司生產(chǎn)）10 mg qN；B組患者給予瑞舒伐他汀20 mg qN。兩組患者性別，年齡，吸煙，合并糖尿病、高血壓，病變血管，支架置入數(shù)量等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 患者均符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：①典型胸痛癥狀發(fā)作，胸痛時(shí)間持續(xù)≥30 min，應(yīng)用硝酸甘油不能緩解，典型的ST-T段改變及血清心肌壞死標(biāo)志物水平變化，三者具備兩條；②同意PCI治療，發(fā)病至血管開通時(shí)間＜12 h；③冠脈造影證實(shí)至少1支冠狀動(dòng)脈閉塞，閉塞血管直徑≥3.0 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性內(nèi)臟出血；有出血性腦血管意外史或6個(gè)月內(nèi)有缺血性腦血管意外史（包括短暫性腦缺血）者；有主動(dòng)脈夾層；妊娠、哺乳者；曾行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或血管重建術(shù)；不能耐受抗血小板治療；嚴(yán)重肝腎功能損傷；既往已長(zhǎng)期服用調(diào)脂藥物。

1.3 研究方法 所有在本院胸痛中心確診為冠心病、急性心肌梗死患者,急診給予腸溶阿司匹林片0.3 g嚼服，氯吡格雷片300 mg或600 mg，然后給予急診行冠脈造影術(shù)，術(shù)中給予普通肝素、替羅非班。根據(jù)冠脈造影情況給予血栓抽吸術(shù)及支架置入術(shù)，術(shù)后兩組患者復(fù)查冠脈造影均達(dá)到TIMI 2～3級(jí)。術(shù)后均給予腸溶阿司匹林片0.1 g qd，氯吡格雷片75 mg qd，同時(shí)給予ACEI類、β受體阻滯劑等藥物。A組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀10 mg qN；B組患者給予瑞舒伐他汀20 mg qN。兩組患者在半個(gè)月和1個(gè)月時(shí)復(fù)查肝腎功及心肌酶水平，觀察藥物不良反應(yīng)及心臟不良事件發(fā)生率。

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者均于入院后即刻、術(shù)后1 d及治療后30 d，抽取早上空腹靜脈血，取血漿測(cè)定各組血常規(guī)、肝腎功能、血脂及心肌酶水平。血漿NO水平用硝酸還原法測(cè)定,試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。取血清采用ELISA法檢測(cè)hs-CRP、可溶性細(xì)胞間黏附分子（slCAM-1）水平。slCAM-1試劑盒購自上海博谷生物科技有限公司，hs-CRP試劑盒購自上海亞波生物科技有限公司。上述指標(biāo)檢測(cè)操作步驟均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計(jì)量資料用±s表示，兩組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn),多組間均數(shù)比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較 兩組患者年齡，性別，吸煙史，合并高血壓、糖尿病病史，血脂水平，急性心肌梗死部位，罪犯血管，心功能分級(jí)，急診行血栓抽吸或支架置入情況相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 兩組患者slCAM-1、NO、hs-CRP、血脂水平的改變 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1 d slCAM-1、NO、hs-CRP水平顯著增高。術(shù)后30 d復(fù)查可見：兩組患者slCAM-1、NO、hs-CRP水平較術(shù)前及術(shù)后1 d顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且20 mg瑞舒伐他汀組較10 mg瑞舒伐他汀組下降更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者TC及LDL-C水平均較術(shù)前及術(shù)后1 d顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且20 mg瑞舒伐他汀組較10 mg瑞舒伐他汀組下降更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表1 兩組患者一般資料［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者一般資料［±s，例數(shù)及百分率（%）］

組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲） 吸煙史 高血壓史 糖尿病史罪犯血管前降支 回旋支 右冠脈A 組 48 29/19 56.50±7.32 19（39.5） 18（37.5） 14（29.1） 27（56.5） 4（8.3） 17（35.4）B 組 45 28/17 57.10±7.98 16（35.5） 15（33.3） 13（28.8） 25（55.5） 3（7.5） 17（37.7）心功能（Killip分級(jí)） 發(fā)病到球囊擴(kuò)張時(shí)間（h）廣泛前壁 前間壁 前壁 下壁 下壁合并后壁或右室 Ⅰ級(jí) Ⅱ級(jí) Ⅲ級(jí) Ⅳ級(jí)A 組 5（10.4） 3（6.3） 19（39.5） 16（33.3） 5（10.4） 40（83.3） 6（12.5） 1（2.0） 1（2.0） 6.7±2.4 B 組 5（11.1） 5（11.1） 15（33.3） 16（35.5） 4（8.8） 39（86.6） 5（11.1） 0（0.0） 1（2.2） 7.0±2.9梗死部位組別

2.3 兩組間藥物不良反應(yīng)及心臟不良事件發(fā)生情況比較 兩組患者的肝功能損傷、肌損害、TIMI出血及30 d內(nèi)MACE事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

3 討論

急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronay intervention，PCI）能夠盡早開通梗死相關(guān)血管，恢復(fù)遠(yuǎn)端心肌灌注，但急診PCI治療中仍有13%～15%的患者出現(xiàn)“慢血流”或“無復(fù)流”[2]。目前認(rèn)為“慢血流”或“無復(fù)流”發(fā)生的機(jī)制主要與微血管痙攣、栓塞，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損密切相關(guān)[3]。而內(nèi)皮功能紊亂的主要機(jī)制是內(nèi)皮一氧化氮合酶的穩(wěn)定性下降[1]。內(nèi)源性NO具有舒張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)因子、促進(jìn)血管新生[4]等作用。

sICAM-1表達(dá)介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附可以削弱斑塊纖維帽，加大斑塊裂隙，促進(jìn)斑塊破裂及血栓形成，還可使白細(xì)胞直接浸潤(rùn)心肌細(xì)胞，釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)造成心肌細(xì)胞受損[5]。sICAM-1等黏附分子增加導(dǎo)致白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、聚集，是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要分子機(jī)制之一。CRP可促進(jìn)血管局部黏附因子的表達(dá)，降低血管內(nèi)皮一氧化氮的生物利用，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致血管炎性反應(yīng)和血栓形成[6]。hs-CRP的水平可以反映冠狀動(dòng)脈病變炎性反應(yīng)的強(qiáng)弱。本研究顯示，AMI患者血中NO、sICAM-1、hs-CRP水平均顯著增高，提示患者炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，內(nèi)皮功能損害，處于高凝、應(yīng)激狀態(tài)。

他汀類藥物除了具有調(diào)脂作用外，還有獨(dú)立于調(diào)脂作用之外的作用，即他汀的“多效性”[7，8]，主要有以下幾個(gè)方面：①改善血管內(nèi)皮：與誘導(dǎo)一氧化氮合成有關(guān)；②非特異性抗炎作用：抑制炎性細(xì)胞的活化及泡沫細(xì)胞形成，減少內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)等；③抑制血栓形成；④穩(wěn)定斑塊。Kaesemeyer等[9]研究表明，他汀類可以直接激活內(nèi)皮一氧化氮合酶，引起大鼠主動(dòng)脈血管的內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)，導(dǎo)致培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞NO的迅速釋放。CARE試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用普伐他汀5年后血清CRP水平下降了近40%，而且此作用獨(dú)立于降脂作用之外[10]。Zhou等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，他汀可以上調(diào)eNOs活性，使NO分泌增多，同時(shí)減輕氧化應(yīng)激，改善血管內(nèi)皮功能。

表 2 兩組患者 ET、hs-CRP、Fb、心肌酶、血脂變化（±s）

表 2 兩組患者 ET、hs-CRP、Fb、心肌酶、血脂變化（±s）

注：與治療前及術(shù)后1 d比較，aP＜0.01；與A組比較，bP＜0.05

術(shù)前slCAM-1（μg/L） hs-CRP（mg/L） NO（μmol/L） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） TG（mmol/L）A 組 475.60±92.62 6.76±2.62 47.77±10.91 6.83±2.45 4.09±1.15 1.23±0.52 2.83±0.65 B 組 476.60±94.58 6.36±2.19 47.29±11.87 6.76±2.23 3.99±1.03 1.16±0.47 2.87±0.64組別組別術(shù)后1 d slCAM-1（μg/L） hs-CRP（mg/L） NO（μmol/L） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） TG（mmol/L）A 組 489.60±97.84 7.87±2.43 48.18±11.84 7.02±2.24 4.13±1.11 1.30±0.31 2.89±0.47 B 組 480.60±92.62 8.09±2.34 48.87±10.64 6.89±2.11 4.04±0.89 1.23±0.24 2.95±0.57組別 術(shù)后30 d slCAM-1（μg/L） hs-CRP（mg/L） NO（μmol/L） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） TG（mmol/L）A 組 352.60±92.62 3.76±2.16a60.38±10.64a5.20±2.39a2.78±1.21a1.67±0.32 1.78±1.64 B 組 270.60±92.62ab2.54±1.69ab69.44±12.74ab3.83±1.63ab1.76±1.04ab1.83±0.36 1.54±0.51

表3 兩組患者肝損傷、肌損害、TIMI出血、30 d內(nèi)MACE事件［例數(shù)及百分率（%）］

本研究顯示，10 mg瑞舒伐他汀和20 mg瑞舒伐他汀均可以顯著降低AMI成功施行PCI患者的slCAM-1、NO、hs-CRP水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，而且較大劑量瑞舒伐他汀可以更大程度上降低上述指標(biāo)，更大程度改善血管內(nèi)皮功能，減少患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄、血栓等事件的發(fā)生率，而且20 mg瑞舒伐他汀可以更大幅度降低低密度脂蛋白膽固醇。

研究結(jié)果顯示，兩組患者在肝損傷、肌損傷方面無明顯差異，提示應(yīng)用20 mg瑞舒伐他汀并不增加不良反應(yīng)。兩組患者30 d MACE事件無顯著差異，考慮一是樣本量較小，二是因?yàn)楸狙芯咳脒x患者均是在發(fā)病12 h內(nèi)成功實(shí)行PCI術(shù)、開通梗死相關(guān)血管患者，因此，減少30 d MACE事件的關(guān)鍵是盡早開通血管、恢復(fù)血流，這才能最大程度挽回心肌，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

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Influence of different doses Rosuvastatin on endothelial function in patients with acute myocardial infarction after percutaneous coronary intervention

CHEN Yu-shan，XIE Jin-hong，LUO Ming-hua，et al.The First Affiliated Hospital of Henan university of TCM，Zhengzhou 450000，China

GUAN Huai-min，E-mail：guanhuaimin2004@aliyun.com

ObjectiveTo observe the influence of different doses Rosuvastatin on endothelial function in patients with acute myocardial infarction（AMI）after percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsA total of 93 patients with AMI after PCI were enrolled，randomly and equally divided into A，B two groups：group A in 10 mg Rosuvastatin and B group of 20 mg Rosuvastatin.Two groups of patients were routine given anticoagulation，antiplatelet and reversing ventricular remodeling medications.The levels of soluble intercellular adhesion molecule-l（slCAM-1），nitric oxide（NO），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）and blood lipid were analyzed after 1 day and 30 days treatment.ResultsThe level of slCAM-1，NO，hs-CRP were significantly increased after 1days treatment in both groups.The serum level of slCAM-1，NO，hs-CRP in both groups were significantly decreased after 30 days treatment（P＜0.01）.And this decrease was more significantly in B group compared to A group（P＜0.05）.ConclusionRosuvastatin may reduce vascular inflammatory reaction，improve the vascular endothelium，and large dose of Rosuvastatin has more stronger effect than routine dose.

Acute myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention； Endothelial function；Rosuvastatin

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào):81273949/H2902）；河南省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊(duì)（項(xiàng)目編號(hào):13IRTSTHN012）；鄭州市科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào):121PCXTD520）

450000 鄭州市，河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心臟中心

關(guān)懷敏，E-mail：guanhuaimin2004@aliyun.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．06．018

R542.2+2

A

1672-5301（2014）06-0539－04

2014-02-14）