血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)晚期NSCLC放療療效的評(píng)估價(jià)值

王 杰 胡學(xué)寧 陳大興

我國肺癌的發(fā)病率和死亡率在逐年升高，其中非小細(xì)胞肺癌是肺癌中發(fā)病率最高的1種，根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大量研究顯示[1]，腫瘤生物標(biāo)志物在評(píng)價(jià)治療腫瘤效果方面有著較大的應(yīng)用價(jià)值。本文通過回顧性研究196例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFAR21-1、SCC、CA125在接受放療前后的含量變化，分析放療療效與血清腫瘤標(biāo)志物含量變化的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集本院收治的196例接受放療治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，均經(jīng)影像檢查和組織物病理檢驗(yàn)科確診，男性131例，女性65例，年齡26～88歲，平均年齡(38.8±3.0)歲。所有患者均未接受過放療，胸腔內(nèi)無大量惡性胸腔積液。臨床分期：Ⅲa期49例，Ⅲb期52例，Ⅳ期95例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織于2004年制訂的肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期參照UICC于2002年制訂的關(guān)于肺癌的臨床分析標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法

196例非小細(xì)胞肺癌患者既往均未接受過放射治療。本次放射治療均使用醫(yī)用直線加速器(Varian Clinac，美國瓦里安公司)，定位CT掃描則采用德國西門子公司64排螺旋CT，使用6 MV和10 MV能量檔X射線，采用三維適形技術(shù)方案。按照腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)、計(jì)劃靶區(qū)設(shè)置3～5個(gè)照射區(qū)。常規(guī)分割照射2～3 Gy/次，5次/周，DT46～68 Gy，共5～7周完成。放射結(jié)束后通過觀察4～8周評(píng)價(jià)放療效果。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效評(píng)價(jià) 將療效評(píng)價(jià)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(SD)、進(jìn)展(PD)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST指南1.1版本。所有患者在接受放療前及放療后4～6周采集靜脈血，并分離血清。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。近期療效的總有效率為(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物含量標(biāo)準(zhǔn) 血清腫瘤標(biāo)志物陽性判定標(biāo)準(zhǔn)為治療前癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)>3.4 ng/ml、角質(zhì)蛋白19片段(CYFAR21-1)>3.3 ng/ml、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)>1.5 ng/ml、癌抗原125(cancer antigen 125,CA125)>35 U/ml,其中任意一項(xiàng)標(biāo)志物為陽性即可判定為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，腫瘤標(biāo)志物等計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，近期療效等計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放療的近期療效

放療后196例患者中，完全緩解5例(2.51%)、部分緩解104例(53.06%)、未緩解23例(11.73%)、進(jìn)展64例(32.65%)，放療近期總有效患者109例，占55.61%；近期無效患者87例，占44.39%。

2.2 放療前后腫瘤標(biāo)志物含量的變化

放療后近期療效有效的109例患者，其腫瘤標(biāo)志物含量明顯低于放療前，各項(xiàng)指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；放療后近期無效的87例患者中，其血清腫瘤標(biāo)志物含量明顯高于放療前，各項(xiàng)指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。見表1。

表1 放療前后腫瘤標(biāo)志物的含量變化

2.3 放療后腫瘤標(biāo)志物升高與降低患者之間的療效比較

196例晚期非小細(xì)胞肺癌患者放療前，有194例至少有1項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物呈陽性。放療后有110例患者所有腫瘤標(biāo)志物均比放療前有所下降，而另外86位患者至少有1項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物與放療前相比有所上升。放療后腫瘤標(biāo)志物降低組的近期療效顯著好于升高組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=47.2，P<0.05。見表2。

表2 放療后腫瘤標(biāo)志物升高與降低患者之間的療效比較(例，%)

3 討論

腫瘤標(biāo)志物的定義為在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中，由其組織細(xì)胞合成、分泌并釋放到血液中，在一定程度上反映腫瘤細(xì)胞增殖的物質(zhì)，在腫瘤輔助診斷、療效觀察、預(yù)后判斷、復(fù)發(fā)檢測(cè)中發(fā)揮重要作用[2]。研究表明[3-4]，當(dāng)腫瘤治療效果顯著時(shí)，腫瘤細(xì)胞自身的代謝能力迅速降低，表現(xiàn)為治療前高水平的血清腫瘤標(biāo)志物也相應(yīng)地迅速下降，若其仍處于高水平則表明腫瘤增殖旺盛，反映腫瘤處于晚期且前期的治療效果不甚理想。臨床研究證實(shí)[5]，CA153、NSE、CEA、CA125、SCC以及CYFRA21-1等血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中有重要的價(jià)值，且其在患者治療前后的含量變化同臨床療效之間相互關(guān)聯(lián)。

CEA屬于一類位于細(xì)胞表面的糖蛋白，是最早發(fā)現(xiàn)的肺癌相關(guān)血清標(biāo)志物[6]。其實(shí)質(zhì)上是腺癌標(biāo)志物，在腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)膠原之間的黏附作用中具有重要作用，影響腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，有助于肺癌的診斷、療效評(píng)估及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)。有研究表明[7]，50%～70%的肺癌患者可出現(xiàn)不同程度的CEA水平增高，且腺癌最高，鱗癌次之，小細(xì)胞肺癌(SCLC)最低，且在接受分子靶向藥物厄洛替尼治療后，NSCLC患者血清CEA含量的變化同影像學(xué)檢查結(jié)果具有相關(guān)性。

CYFRA21-1廣泛存在于食管癌、肺癌等上皮起源腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中[8]，正常情況下其在血清中含量極低，當(dāng)腫瘤細(xì)胞蛋白酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生溶解、壞死，釋放到血清中。有研究表明[9]，肺癌患者血清CYFRA21-1含量顯著高于普通人，且對(duì)鱗癌高度敏感，是臨床檢測(cè)肺癌的重要指標(biāo)。此外，研究還表明[10]，CYFRA21-1血清含量同腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目正相關(guān)，因而可以作為肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

此次研究第一次采取CA125、CYFRA21-1、SCC和CEA四項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合進(jìn)行檢測(cè)，并研究其在晚期NSCLC患者放療前后的變化，從而評(píng)價(jià)其在評(píng)估放療療效中的價(jià)值。在放療后近期有效的患者中，放療后其四項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均比放療前有顯著的降低；在近期無效的87例患者中，其血清中各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物均顯著升高。這表明當(dāng)經(jīng)過一定療程的治療后，血清腫瘤標(biāo)志物升高或者維持在較高水平預(yù)示近期療效不甚理想。但同時(shí)，我們也注意到在近期療效有效的患者中，尚存在部分患者在經(jīng)過放療后至少有一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物比放療前有所升高。經(jīng)過分析研究認(rèn)為，考慮是部分Ⅳ期患者存在腦轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移。而在療效評(píng)估中，影像學(xué)檢查則主要針對(duì)已治療的可測(cè)量病灶，尚不能排除在放療期間，新發(fā)隱匿病灶且不能夠被目前的檢測(cè)手段所發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，因而會(huì)出現(xiàn)個(gè)別患者腫瘤標(biāo)志物比放療前有所升高。

綜上所述，CA125、CYFRA21-1、SCC和CEA等多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)在評(píng)價(jià)晚期NSCLC患者放療療效中具有重要價(jià)值。放療后腫瘤標(biāo)志物水平降低組患者的近期療效顯著優(yōu)于腫瘤標(biāo)志物升高組。隨著研究的進(jìn)一步深入，各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平變化程度和近期療效之間的關(guān)系將具體細(xì)化。

[1] 羅疏薇,歐春萍.應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)CEA、CYFRA21-1、SCC對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值〔J〕.重慶醫(yī)學(xué),2011,40(3):250-252.

[2] 袁 云.吉非替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療中的療效觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2012,27(2):190-192.

[3] Bunn PA Jr.Worldwide overview of the current status of lu-ng cancer diagnosis and treatment〔J〕.Arch Pathol Lab Med,2012,136(12):1478-1481.

[4] 高少勇,林其昌,陳公平,等.聯(lián)合檢測(cè)腫瘤指標(biāo)在非小細(xì)胞肺癌臨床診斷中的應(yīng)用〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(23):3927-3929.

[5] 束家和，周榮耀，吳麗英，等.養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌35例臨床觀察〔J〕.世界中醫(yī)藥，2013，8(4)：465-468.

[6] 伍建蓉,鄭 玲,谷 焰,等.晚期非小細(xì)胞肺癌中ERCC1蛋白表達(dá)與鉑類化療藥物敏感性的關(guān)系〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2012,27(6):574-577.

[7] 楊金榮,韓東方,沈建英,等.血清腫瘤標(biāo)志聯(lián)合檢測(cè)對(duì)非小細(xì)胞肺癌診斷價(jià)值的探討〔J〕.中華腫瘤防治雜志,2010,17(14):1113-1115.

[8] 袁 明,沈偉生,奚 蕾,等.奈達(dá)鉑聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊化療方案二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌37例〔J〕.世界中醫(yī)藥,2010,5(5):328,330.

[9] 王慧敏,鐘 華,金 波,等.血清腫瘤標(biāo)志物預(yù)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療療效的臨床價(jià)值〔J〕.腫瘤,2012,32(12):1021-1024.

[10] Edelman MJ，Hodgson L，Rosenblatt PY，et al.CYFRA21-1 as a prognostic and predictive marker in advanced non-small-cell lung cancer in a prospective trial:CALGB 150304〔J〕.J Thorac Oncol,2012,7(4):649-654.